食管癌患者从诊断到新辅助化疗的等待时间与间隔远处转移之间的关系：一项基于荷兰癌症登记处的研究

《European Journal of Surgical Oncology》：Association of Waiting Time from Diagnosis to Neoadjuvant Chemoradiotherapy on Interval Distant Metastases in Esophageal Cancer Patients: A Study Based on the Netherlands Cancer Registry

食管癌患者诊断至新辅助化疗放疗（nCRT）的等待时间与间质性远处转移风险增加相关，但未影响短期转移或生存率。荷兰国家癌症登记库数据显示，4394例患者中，等待时间>8周者间质性转移风险显著升高（OR:1.56, 95%CI:1.01-2.40, p=0.045），且这一关联在cN0亚组中更明显（OR:3.61, p=0.006），提示间质性转移多为隐匿性。研究强调延长等待时间可能促进隐匿转移灶检出，但未导致生存获益差异。

　　本研究旨在探讨诊断到接受新辅助化疗联合放疗（nCRT）之间等待时间与食管癌患者发生间隔性远处转移之间的关系。通过分析荷兰国家癌症登记系统（NCR）的数据，研究发现，与诊断后等待时间≤4周的患者相比，等待时间超过8周的患者发生间隔性远处转移的风险更高。然而，这种延长的等待时间并未与短期远处转移风险或整体生存率（OS）显著相关。此外，研究还发现，在cN0（未发现区域淋巴结转移）亚组中，较长的等待时间与间隔性远处转移和短期远处转移的风险增加有关，但在cN+（已有区域淋巴结转移）亚组中，这种关联并未显现。

### 食管癌的背景与治疗现状

食管癌是全球第七大癌症致死原因，其治疗方式在过去几十年中经历了显著的变化。随着CROSS试验的成功，新辅助化疗联合放疗（nCRT）加上手术的多模式治疗已成为可切除食管癌患者的标准治疗方案。自2010年起，荷兰将CROSS方案的nCRT加手术作为可切除食管癌患者的推荐治疗方式。然而，尽管nCRT在治疗中发挥着重要作用，其在临床实践中仍面临一些挑战，尤其是在诊断与治疗之间的时间间隔问题。

在NeoRes II试验中，约有5%的接受nCRT治疗的食管癌患者在术前或术中被发现存在间隔性远处转移。另一项基于荷兰人群的研究也显示，超过7%的初始诊断为非转移性食管癌的患者在完成nCRT后被发现存在间隔性远处转移。这些数据表明，术前等待时间可能是导致部分患者在手术前被发现有远处转移的一个重要因素。然而，目前对于诊断到nCRT开始之间的等待时间与间隔性远处转移之间的具体关系尚不明确，因此本研究旨在通过大规模人群数据进行进一步分析。

### 研究方法与数据来源

本研究是一项基于人群的队列研究，利用荷兰国家癌症登记系统（NCR）的前瞻性数据。NCR是荷兰全国性的癌症登记系统，涵盖1680万居民，记录所有新诊断的恶性肿瘤患者的信息。数据由荷兰各医院的医疗记录中由专业数据管理人员录入，符合NCR的注册和编码手册。本研究的伦理审查已通过NCR隐私审查委员会的批准。

研究纳入了2015年至2021年间被诊断为cM0（无远处转移）并接受CROSS方案nCRT治疗的患者。排除标准包括：（1）同时患有其他恶性肿瘤；（2）未接受CROSS方案的nCRT，即未接受四或五周期的化疗或放射剂量不符合41.4 Gy；（3）未接受手术且缺乏术前远处转移的重新分期信息；（4）缺乏生存数据。最终，共有4394名患者被纳入分析。

### 主要结果

研究结果显示，诊断到nCRT开始的等待时间越长，发生间隔性远处转移的风险越高。具体而言，与等待时间≤4周的患者相比，等待时间超过8周的患者发生间隔性远处转移的风险显著增加（OR: 1.56，95%CI: 1.01-2.40，p=0.045）。然而，等待时间延长并未显著增加短期远处转移的风险，也未显著影响整体生存率。这表明，间隔性远处转移主要与肿瘤的隐匿性转移有关，而非在nCRT期间新发的转移。

在cN0亚组中，等待时间超过8周的患者间隔性远处转移和短期远处转移的风险均显著增加（OR分别为3.61和3.09），但在cN+亚组中，这种关联并不明显。这可能是因为cN0患者在诊断时未发现淋巴结转移，因此在术前等待期间，隐匿性转移有更多时间发展，而cN+患者在诊断时已存在区域淋巴结转移，其在术前等待期间可能已经足够大，可以在手术前或术中被检测到，因此延长等待时间对其转移风险的影响不显著。

### 间隔性远处转移的机制

间隔性远处转移可能由两种机制引起：一种是肿瘤在诊断后进展，形成新的远处转移；另一种是肿瘤在诊断时已存在隐匿性转移，但未被检测到，随着时间推移逐渐发展为可检测的转移。在本研究中，观察到等待时间越长，间隔性远处转移的风险越高，这可能支持了第二种机制，即隐匿性转移在等待期间逐渐发展为可检测的转移。因此，延长的等待时间可能为隐匿性转移提供了更多时间来生长，从而增加其被检测到的可能性。

然而，研究也发现，等待时间的延长并未导致短期远处转移的风险增加或整体生存率的下降。这表明，间隔性远处转移与短期远处转移在机制上可能存在差异。短期远处转移可能与nCRT期间的肿瘤细胞扩散有关，而间隔性远处转移则更可能与隐匿性转移有关。因此，对于患者而言，延长的等待时间可能增加了隐匿性转移被发现的可能性，但并未显著影响肿瘤的短期扩散或患者的生存情况。

### 研究的局限性

尽管本研究基于大规模人群数据，具有较高的统计效力，但仍存在一些局限性。首先，研究是回顾性的，可能存在选择偏倚。其次，等待时间超过15周的患者数量非常有限，因此无法评估极端延长的等待时间对预后的影响。第三，部分患者在完成CROSS方案nCRT后未接受手术，但随后在120天内被发现有远处转移，这可能导致对间隔性远处转移的误分类。第四，NCR缺乏无病生存（DFS）数据，因此无法将其作为研究结果的一部分。

### 讨论与临床意义

本研究的结果对临床实践具有重要意义。首先，它表明，术前等待时间的延长可能增加食管癌患者发生间隔性远处转移的风险，这提示在临床中应尽量缩短从诊断到开始nCRT的时间，以减少隐匿性转移的发展机会。其次，尽管等待时间延长与短期远处转移和整体生存率无显著关联，但这一结果并不意味着延长等待时间对患者无害，而是提示在某些情况下，如cN0患者，延长等待时间可能对预后产生负面影响。

此外，研究还指出，对于食管癌患者，术前等待时间可能是一个重要的预测因子。因此，未来可以考虑将术前等待时间纳入预测模型，以帮助识别那些在nCRT后可能发展为间隔性远处转移的高风险患者。这将有助于优化治疗策略，减少不必要的PET/CT检查，避免因等待时间过长而延误手术。

### 未来研究方向

尽管本研究提供了重要的见解，但仍需进一步的研究来验证其结果。例如，可以探讨nCRT与手术之间的等待时间对间隔性远处转移的影响，因为目前的研究缺乏相关数据。此外，可以研究不同类型的术前等待时间（如等待时间在4-8周和8-12周之间）对转移风险的具体影响，以确定是否存在临界点。另外，可以进一步研究PET/CT在预测间隔性远处转移中的作用，以及如何优化其使用，以减少不必要的检查和手术延误。

综上所述，本研究为食管癌患者术前等待时间与间隔性远处转移之间的关系提供了重要的证据，同时也指出了未来研究的方向。这些发现有助于指导临床实践，优化治疗策略，提高患者预后。