用于接受新辅助治疗的胃癌患者精确风险分层的轮廓模型：一项多中心回顾性研究

《European Journal of Surgical Oncology》：Contour-like model for precision risk stratification in gastric cancer patients underwent neoadjuvant therapy: A multicenter retrospective study

胃癌新辅助化疗后预后预测模型Con-ypTN的开发与验证，采用Gaussian过程增强Cox回归构建三维非线性模型，整合rLNs、pLNs、ypT参数，显著优于传统TNM、TRG等系统（AUC 0.853 vs 0.749）。

　　胃癌（GC）是全球范围内第五大常见恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的主要原因之一。尽管在多学科治疗模式中，包括新辅助化疗的应用上取得了进展，但GC患者的五年生存率仍低于40%。因此，精准的预后分层对于优化治疗决策、改善患者结局具有重要意义。目前，最广泛采用的分期系统是新辅助化疗后病理分期的ypTNM系统，同时，肿瘤退缩分级（TRG）作为一种衡量治疗反应的指标，也逐渐被临床应用。TRG反映了原发肿瘤和相关淋巴结的退缩情况，因此在评估治疗效果方面具有一定的价值。

然而，传统的ypTNM系统采用的是线性框架，将肿瘤浸润深度（ypT）、淋巴结转移情况（ypN）和远处转移（M分期）进行简单组合，未能充分捕捉复杂的生物学交互作用。研究表明，这种系统的预后准确性有限，其曲线下面积（AUC）仅为0.749。此外，一项前瞻性队列研究发现，TRG未能提供显著的生存分层，尽管这一结果可能与样本量有关。传统淋巴结分期系统将淋巴结数量划分为离散区间，缺乏灵活性，无法全面反映肿瘤进展的动态变化。为了解决传统淋巴结分期的局限性，一些替代模型如基于比例的N分期（rN）和基于阳性淋巴结对数的对数几率（LODDS）被提出。虽然这些模型在某些方面提供了更细致的分层，但它们仍然依赖于阳性淋巴结的绝对数量，而这一数量会随着手术中获取的淋巴结总数而变化。

近年来，一种基于“地铁票”概念的ypN-TRG系统被引入。该系统将预后视为一个由肿瘤负担构成的二维直角坐标系中的函数。每个轴对应一个病理参数，距离越远，预后越差，类似于更长的地铁旅程需要更昂贵的车票。通过将ypN分期和TRG映射到这一坐标系中，并量化其与原点的距离，这种方法在预后分层方面表现出显著的提升，相较于传统的ypTNM分期系统具有更好的性能。尽管如此，该模型仍存在一定的局限性，即同一分期的患者可能会出现截然不同的临床结局。

为了解决这些问题，我们开发了基于非线性拟合的“轮廓状ypTN”（Con-ypTN）模型，这是一个全新的三维预后框架。该模型采用高斯过程增强的Cox回归方法，能够生成平滑、连续的风险表面，类似于地形等高线图。通过结合获取的淋巴结数量（rLNs）、阳性淋巴结数量（pLNs）和ypT分期，Con-ypTN模型能够捕捉这些参数之间的非线性相互作用，从而提供更为精细的风险评估。研究结果表明，Con-ypTN模型在预后准确性和风险分层方面均优于现有的系统，如ypN-TRG、TRG、ypTNM、rN和LODDS。这一模型为支持接受新辅助治疗的GC患者临床决策提供了坚实、个性化的工具。

在临床实践中，准确预测GC患者的预后对于制定个性化的治疗方案和监测策略至关重要。新辅助化疗已成为GC管理的重要组成部分，有助于肿瘤的退缩和淋巴结的分期改善。然而，传统的分期系统如ypTNM分类在预后评估方面仍存在一定的不足，尤其是在淋巴结转移情况的评估上。现有的分期系统往往基于简单的分类规则，未能充分考虑患者个体差异和复杂的生物学因素，导致预后评估的准确性受限。

Con-ypTN模型的引入为这一领域带来了新的思路。该模型不仅整合了多个关键的病理参数，还通过非线性方法捕捉它们之间的复杂关系，从而提供更为精确的风险评估。通过使用高斯过程增强的Cox回归方法，该模型能够动态地调整风险预测，使得不同患者群体的风险分层更加细致和科学。这种基于三维空间的模型能够更全面地反映肿瘤的负担和进展，从而提高预后判断的可靠性。

此外，Con-ypTN模型在临床应用中的优势还体现在其能够更好地指导术后治疗决策。通过准确识别高风险患者，该模型有助于医生为患者制定更为个性化的治疗方案，从而提高治疗效果和生存率。研究结果表明，使用Con-ypTN模型进行风险分层的患者，其生存结局显著优于使用传统分期系统进行分层的患者。这一发现进一步验证了Con-ypTN模型在临床实践中的价值。

在研究过程中，我们采用了回顾性分析方法，收集了来自两个中心的649例GC患者的数据，这些患者在2009年至2019年间接受了新辅助化疗后进行根治性胃切除术。此外，我们还从SEER数据库中选取了292例患者，使用匹配标准进行进一步分析。收集的变量包括获取的淋巴结数量（rLNs）、阳性淋巴结数量（pLNs）、治疗后病理T分期（ypT）和肿瘤退缩分级（TRG）。通过构建Con-ypTN模型，我们不仅评估了模型的性能，还对其在不同患者群体中的适用性进行了验证。

模型的性能评估包括受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析、Delong检验、校准图和决策曲线分析。这些评估方法能够全面衡量模型的预测能力和临床适用性。结果显示，Con-ypTN模型在训练队列中的AUC值达到0.853，表明其具有较强的预后区分能力。校准图和Delong检验的结果进一步表明，该模型在不同数据集中的预测结果与实际结果之间具有良好的一致性。值得注意的是，Con-ypTN模型在所有比较的分期系统中表现出显著的优势，其预测结果与实际生存情况之间的差异具有统计学意义。

Con-ypTN模型的成功不仅在于其技术上的创新，更在于其在临床实践中的实际应用价值。通过将复杂的病理参数整合到一个统一的模型中，该模型能够更全面地反映患者的肿瘤负担和预后风险。此外，该模型还能够适应不同患者群体的个体差异，提供更加个性化的风险评估。这种基于非线性方法的模型能够更好地捕捉肿瘤进展的动态变化，从而提高预后判断的准确性。

在研究过程中，我们还关注了伦理审批和患者知情同意的问题。该回顾性研究获得了浙江肿瘤医院和辽宁肿瘤医院伦理委员会的批准，并获得了所有患者的知情同意。此外，研究团队还对数据的完整性和准确性负责，确保研究结果的可靠性。通过严格的伦理规范和数据管理，我们为研究的科学性和临床适用性提供了保障。

研究的开展得到了多项基金的支持，包括国家重点研发计划、浙江省百万人群队列项目、博士后创新人才支持计划、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金以及浙江省卫生健康委员会的医学与健康科学基金。这些资金的支持不仅保证了研究的顺利进行，也为研究的深入探索提供了必要的资源。通过多方面的支持，我们得以在这一重要的临床研究领域取得突破。

总之，Con-ypTN模型为GC患者的预后分层提供了全新的方法，其基于非线性拟合的特性使其在准确性和适用性方面均优于传统分期系统。该模型不仅能够更精确地识别高风险患者，还能够为医生提供更加科学的临床决策支持。尽管研究仍存在一定的局限性，如基于回顾性数据和部分数据的缺失，但其在临床实践中的应用前景仍然广阔。未来，随着更多数据的积累和技术的进一步优化，Con-ypTN模型有望在GC管理中发挥更大的作用，为患者提供更加精准和个性化的治疗方案。