《The European Journal of Psychiatry》：Self-efficacy for coping with cancer among cancer survivors with preexisting mental health conditions versus a control group
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双桂亚砜二聚体通过双迪尔斯-阿尔德反应合成，其中化合物17对HepG2、Huh-7、SK-Hep-1细胞抑制活性IC50分别为1.5、1.1、1.1 μM，显著优于索拉非尼。该化合物靶向CDC45蛋白，通过诱导凋亡和G2/M期阻滞抑制肝癌细胞增殖及迁移侵袭，体内实验显示30-60 mg/kg剂量组肿瘤抑制率达76%-84%。
李天泽|黄凤丹|严家欣|胡敏敏|李凤娇|马云宝|李亚波|马文静|王永翠|陈继军
中国科学院昆明植物研究所，植物化学与天然药物国家重点实验室，中国昆明650201
摘要
肝癌（HCC）是人类主要的恶性肿瘤之一，迫切需要发现新的抗肝癌药物。在本研究中，通过双Diels-Alder反应设计并合成了25种具有全碳链连接结构的二聚体奎安诺利德。对这些二聚体对三种肝癌细胞系增殖抑制作用的评估表明，化合物17具有最高的活性，其IC50值分别为1.5 μM（HepG2）、1.1 μM（Huh-7）和1.1 μM（SK-Hep-1），活性分别是索拉非尼的4.7倍、5.5倍和8.0倍。生物信息学分析预测CDC45可能是化合物17的作用靶点，这一预测通过CETSA、DARTS和SPR实验得到了验证。化合物17通过依赖CDC45的机制发挥抗增殖作用，在CDC45敲低和过表达的肝癌细胞中表现出这种效果，促进了CDC45的核输出，阻滞了细胞周期的G2/M期，诱导了细胞凋亡，并抑制了Huh-7和SK-Hep-1细胞的迁移和侵袭。体内实验显示，化合物17在30 mg/kg和60 mg/kg剂量下可抑制肿瘤重量分别达到76%和84%，且不会对主要器官造成毒性或损害肝肾功能。本研究表明化合物17是一种潜在的针对CDC45的抗肝癌治疗药物。
引言
原发性肝癌是全球第六大常见癌症，其中肝细胞癌（HCC）是最主要的类型[1]。仅约15%的HCC患者适合手术治疗，晚期患者的主要治疗方法包括介入治疗、放射治疗和药物治疗[2]。尽管免疫疗法和靶向治疗显示出一定的疗效，但其效果受到靶点相似性和获得性耐药性的限制[3]。因此，迫切需要具有独特结构和作用机制的新抗肝癌药物。
一系列基于埃伏地胺[4]、10-羟基埃伏地胺[5]、 sclerotiorin[6]和brefeldin A[7]的天然产物衍生物已显示出较强的抗肝癌活性。倍半萜类是一类独特的次级代谢物，因其显著的抗肿瘤活性而受到广泛关注[8]。二聚体倍半萜类通常比其单体具有更好的生物活性，因为它们能够同时作用于参与细胞信号传导的蛋白质单体[9]。我们之前的研究表明，来自蒿属植物的几种倍半萜类二聚体（如lavandiolide H[10]、artemiprincepsolide A[11]、artemiprinolide A[12]、artemidubolide D[13]、artemzhongdianolide B9[14]和artemeriopodin G7[15]）通过抑制细胞迁移和侵袭、诱导细胞凋亡以及阻滞细胞周期而表现出显著的抗肝癌活性。然而，由于天然倍半萜类二聚体在植物中的含量有限且结构复杂，其分离和全合成非常困难。一种直接的大规模制备二聚体的方法是使用各种连接剂（如酯[17][18][19]、氨基甲酸酯和碳酸酯[20]）将两个天然存在的倍半萜类分子连接起来[16]。这些合成的二聚体表现出较强的抗肿瘤活性，但这些连接剂在代谢条件下容易发生水解，从而降低二聚体的稳定性。我们认为，通过稳定的C-C键直接连接两个倍半萜类分子可以解决这一问题。
在我们之前的工作中，我们开发了一种从arglabin制备奎安诺利德二聚体和奎安诺利德-香叶醇异二聚体的方法[21][22]。受到许多倍半萜内酯二聚体具有优异抗癌活性的报道启发，本研究通过双Diels-Alder反应，以奎安诺利德二烯为原料合成了二聚体奎安诺利德，其中使用了双乙烯基酮作为二烯ophile。据我们所知，具有全碳链连接结构的二聚体奎安诺利德尚未有相关报道。本文介绍了这些二聚体的合成方法、抗肝癌活性、作用靶点、作用机制以及体内活性。
化学部分
化学过程
Arglabin从Artemisia atrovirens中提取，并根据我们之前开发的方法[21]，通过二甲基氨基保护和Cp2TiCl诱导的异构化反应转化为二烯。双乙烯基酮通过Weinreb酮合成法[23]由双酸和溴化乙烯镁制备。为了比较不同类型和长度的连接剂对二聚体活性的影响，我们在室温下将二烯与各种双乙烯基酮进行了反应结论
倍半萜类的二聚化是一种增强其抗癌效果的有效策略。在本研究中，我们设计并合成了一系列具有全碳链连接结构的二聚体奎安诺利德，通过双Diels-Alder反应对其抗HepG2、Huh7和SK-Hep-1细胞的抑制作用进行了检测。大多数合成二聚体的活性均优于索拉非尼，其中化合物17的IC50值分别为1.5 μM（HepG2）、1.1 μM（Huh-7）
化合物1–25的合成步骤
将arglabin衍生的二烯（58 mg，0.2 mmol，2.0当量）加入CH2Cl2（2 mL）中的双乙烯基酮（0.1 mmol，1.0当量）溶液中。在真空条件下去除溶剂后，将残留物在室温下反应12小时。反应完成后，将残留物溶解在MeOH（5 mL）中，并加入过量的MeI（250 mL，4 mmol，40当量），在室温下搅拌。12小时后去除MeOH，将剩余的固体转移到分液漏斗中
作者贡献声明
李天泽：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，方法学研究，资金获取，数据分析，数据管理。黄凤丹：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，方法学研究，数据分析。严家欣：撰写 – 审稿与编辑，数据管理。胡敏敏：撰写 – 审稿与编辑，研究。李凤娇：撰写 – 审稿与编辑，研究。马云宝：撰写 – 审稿与编辑
资金来源
本研究得到了国家自然科学基金（22137008、82473809）、星电英才项目（YNWR-KJLJ-2019-002）以及云南省中青年学术和技术带头人储备计划（202105AC160021）的资助。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
