综述：双相情感障碍生物标志物的现状与未来发展方向：2013年至2025年相关研究的系统综述

《The European Journal of Psychiatry》：Current state and future directions of biomarkers for bipolar disorder: A systematic review of studies from 2013 to 2025

苯磺酰呋喃酮-β-咔啉-羟胺酸三元杂化化合物23a对三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞显示最佳抗增殖活性（IC50=0.29 μM），通过靶向HDAC6、DNA及释放高浓度NO抑制细胞侵袭迁移，诱导凋亡和G2/M期阻滞。体内实验证实其抑制 Lewis肺癌肺转移率显著优于SAHA，且药代动力学和安全性良好。

　　这项研究聚焦于开发一系列新型的三元杂化化合物，这些化合物结合了苯磺酰呋咱、β-咔啉和羟基氨基酸的结构单元。通过综合设计与合成，研究人员旨在探索这些化合物在抗肿瘤和抗转移方面的潜在作用。研究结果表明，这些化合物在体外实验中表现出良好的抗增殖活性，而其中化合物23a在三阴性乳腺癌（TNBC）细胞MDA-MB-231中展现出特别突出的活性。化合物23a不仅在体外实验中表现出显著的抗增殖效果，其IC50值仅为0.29 μM，而且在细胞侵袭和迁移方面也具有明显的抑制作用。进一步的机制研究揭示，化合物23a通过同时作用于HDAC6、DNA以及释放大量一氧化氮（NO）来发挥抗肿瘤效果。此外，该化合物还能够诱导细胞凋亡并引发G2/M期细胞周期阻滞。这些作用机制的综合作用，使其在抑制肿瘤生长和转移方面表现出显著的潜力。

在体内实验中，化合物23a在抑制肿瘤生长方面优于已知的HDAC抑制剂SAHA，达到了54.49%的肿瘤生长抑制率，而SAHA的抑制率仅为34.16%。在Lewis肺腺癌（LLC）转移性小鼠模型中，化合物23a显著抑制了肺部转移的发生，表明其在抗转移方面具有良好的效果。同时，该化合物在ICR小鼠中表现出良好的安全性，这为其作为抗肿瘤药物的进一步开发提供了有力支持。这些结果表明，化合物23a是一种具有广阔前景的多靶点抗肿瘤和抗转移药物候选物。

癌症仍然是全球范围内威胁人类生命的重要疾病，其中乳腺癌是导致女性癌症相关死亡的主要原因之一。在乳腺癌的不同亚型中，三阴性乳腺癌（TNBC）占病例的15%-20%，其特点是缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达，因此对传统的治疗方法不敏感，同时表现出高度的侵袭性和早期转移倾向。美国的流行病学数据显示，乳腺癌的发病率居高不下，预计到2025年将达到约430万例，而到2035年，癌症幸存者数量将从1860万增加到2200万，这一趋势凸显了长期癌症管理的挑战。TNBC细胞的侵袭和迁移能力是导致其预后不良的重要因素，进而导致疾病进展、治疗抵抗以及生活质量下降。由于TNBC对化疗药物的耐药性较强，且缺乏有效的靶向治疗手段，开发具有抗肿瘤和抗转移双重作用的新药物已成为当前癌症研究的重要方向。

β-咔啉结构在药物化学中被认为是一个重要的母核，因其具有多样的药理活性而受到广泛关注。β-咔啉的药理作用机制多样，包括DNA插入导致的损伤，这使其成为具有临床应用潜力的重要生物碱。近年来，研究重点转向将β-咔啉与其它药效团结合，以优化其生物活性。这些杂化分子通过多靶点机制展现出广泛的应用前景，包括抗肿瘤、镇静和抗心律失常作用，其中抗肿瘤作用研究最为深入。例如，化合物1-3（图1A）是基于β-咔啉结构的衍生物，通过DNA相互作用机制显著增强了抗肿瘤活性。此外，已有研究表明，β-咔啉衍生物在抑制TNBC方面也表现出显著的效果。

一氧化氮（NO）作为一种重要的气体信号分子，在多种生理过程中发挥关键作用，包括肿瘤调控、心血管调节和全身稳态维持。近年来，NO在肿瘤学中的作用引起了广泛关注，其浓度水平在不同情况下具有不同的影响。在低浓度时，NO可能促进肿瘤的发展，通过刺激癌细胞的增殖、血管生成、侵袭和转移。而在高浓度时，NO则能够诱导细胞凋亡，并增强肿瘤对传统治疗方式（如化疗、放疗和免疫治疗）的敏感性，同时还能逆转多药耐药现象。此外，高浓度的NO还能够抑制血小板聚集，从而阻断肿瘤转移，最终遏制癌症的进展，这使其成为当前癌症研究的重要焦点。苯磺酰呋咱衍生物作为经典的NO供体，已被证明能够显著提高NO水平，从而诱导肿瘤细胞凋亡并抑制其增生和转移。为了改善其抗肿瘤效果和靶向选择性，药物化学家常常将NO供体与天然产物或酶抑制剂进行连接，以实现协同效应。例如，化合物4-6（图1B）在抗肿瘤活性方面表现出显著的潜力。

目前，许多广谱HDAC抑制剂（如SAHA）在临床应用中缺乏对特定亚型的靶向选择性，这常常导致不必要的副作用，如心毒性、腹泻和多种胃肠道症状。相比之下，针对特定HDAC亚型的抑制剂则表现出较低的毒性和较少的不良反应。HDAC6是HDAC家族中结构和功能独特的成员之一，其独特的细胞定位和广泛的底物范围使其在多种癌症中发挥关键作用。值得注意的是，HDAC6在癌症转移中也具有重要作用，因此针对HDAC6的治疗策略在抗肿瘤和抗转移方面展现出广阔前景。研究还表明，HDAC6基因敲除的小鼠可以正常发育，且不会出现显著的病理变化，这提示HDAC6作为治疗靶点具有良好的安全性。HDAC6在多种癌症类型中显著过表达，包括乳腺癌、肺癌和结直肠癌，因此开发针对HDAC6的抑制剂具有重要意义。结合苯基的HDAC抑制剂显示出对HDAC6的选择性增强，这可能与HDAC6具有更宽且更浅的结合口袋有关，而传统烷基链的替换为更庞大且更短的芳香基团可以更有效地提高HDAC6的选择性。例如，化合物7-9均表现出对HDAC6的良好选择性（图1C）。多靶点药物在癌症治疗中建立了一种新的治疗范式，许多化合物（包括HDAC6抑制剂）通过合理设计同时作用于两个或多个治疗靶点，以提高治疗效果。基于HDAC6与其他靶点在病理机制中的特定相互作用特征进行的合理设计尤为重要。研究还表明，适当补充外源性NO可能在某些以HDAC过表达为关键致病机制的疾病中具有治疗价值。作为上游信号分子，NO还能够调节HDAC与组蛋白乙酰转移酶（HAT）之间的动态平衡。值得注意的是，Munshi等人报告称，HDAC抑制剂（HDACIs）能够通过引发DNA损伤来诱导癌细胞凋亡，这种损伤效应在实体瘤中尤为明显。目前的研究表明，将HDAC抑制剂与NO供体或DNA靶向抗肿瘤药物进行结合，可以产生显著的协同效应。

基于上述研究背景，研究人员设计了一系列新型的三元杂化化合物，这些化合物结合了苯磺酰呋咱、β-咔啉和羟基氨基酸结构单元，旨在同时作用于HDAC6、DNA并释放高浓度的NO，从而发挥抗肿瘤作用。通过系统的合成和测试，共获得了21种新的三元杂化化合物。接下来的章节将详细描述这些目标化合物的合成路径、其在体外实验中的抗增殖和抗转移活性、体内抗肿瘤和抗转移效果、药代动力学研究、急性毒性评估以及其作用机制。这一系列研究不仅为新型抗肿瘤药物的开发提供了新的思路，也为理解癌症的复杂机制和治疗策略的优化提供了重要的理论支持。