综述：应激颗粒在前列腺癌发生、发展和耐药性中的重要作用

本综述系统阐述了应激颗粒（SGs）通过液-液相分离（LLPS）机制在前列腺癌（PCa）恶性进展中的多重作用：调控mRNA稳定性、基因表达和细胞信号通路，影响雄激素受体（AR）信号及耐药性（如ADT和DTX耐药）。文章重点分析了SGs关键核心蛋白（如G3BP1）的促癌功能，并展望其作为新兴治疗靶标的转化潜力，为克服PCa治疗阻力提供新视角。

　　

分子组成与动态调控机制

应激颗粒（SGs）是真核细胞响应外界压力刺激后，通过液-液相分离（LLPS）形成的无膜细胞器。其组装核心机制是应激导致的翻译停滞及未翻译mRNA与RNA结合蛋白（RBPs）的聚集。关键成分为Ras-GTP酶激活蛋白结合蛋白1（G3BP1），它作为支架蛋白驱动SGs成核。SGs通过扣押翻译起始因子、mRNA及信号调控分子，重塑细胞应激反应网络，进而影响基因表达和代谢重编程。

SGs与前列腺癌发生发展的关联

前列腺癌（PCa）是全球男性第二高发恶性肿瘤（7.3?%），致死率居第五位（4.1?%）。肿瘤微环境中的应激条件（如缺氧、氧化应激、营养匮乏）强烈诱导SGs形成。研究表明，G3BP1等在PCa组织中表达上调，促进SGs组装，进而维持癌细胞在应激状态下的内环境稳定。

SGs通过多种机制推动PCa进展：一是稳定促癌mRNA（如AR变异体转录本），增强致癌信号通路的活性；二是隔离抑癌蛋白与凋亡相关因子，抑制细胞死亡；三是通过调控mTOR和NF-κB等信号通路，促进肿瘤增殖、侵袭和转移。此外，SGs还能影响细胞自噬和代谢重组，帮助癌细胞适应微环境压力。

SGs介导前列腺癌耐药性的机制

PCa治疗面临的主要难题是耐药性，尤其是对雄激素剥夺疗法（ADT）和化疗药物多西他赛（DTX）的抵抗。

在ADT耐药中，SGs通过隔离AR信号通路中的关键调控因子（如AR共激活因子），改变AR转录活性，促使癌细胞在低雄激素环境下存活。另一方面，DTX等化疗药物作为外源应激，可诱导SGs形成。SGs通过抑制凋亡（如隔离Caspase蛋白）、增强自噬流以及调控药物外排泵蛋白的表达，帮助癌细胞逃避药物杀伤。此外，SGs还与DNA损伤修复、氧化应激清除等过程密切相关，进一步促进治疗抵抗。

靶向SGs的治疗策略

鉴于SGs在PCa恶性进展及耐药中的关键作用，靶向SGs组成蛋白或干扰其动态组装成为新兴治疗方向。目前研究集中在以下几类策略：

一是开发G3BP1小分子抑制剂，阻断其介导的SGs成核；

二是利用天然化合物（如某些植物提取物）扰乱SGs的液-液相分离过程；

三是联合现有化疗药物与SG抑制剂，以增敏疗效并逆转耐药。

值得注意的是，靶向SGs也可能影响正常细胞的应激反应，因此药物安全性及特异性是未来转化研究的重点。

结论与展望

随着人口老龄化及生活方式的改变，PCa的发病率预计将持续上升。深入研究SGs在PCa发生、发展及耐药中的分子机制，不仅有助于理解肿瘤适应应激的生物学过程，也为开发新型治疗策略提供理论依据。以SGs为核心的治疗靶点研究，有望为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）及化疗耐药患者带来新的希望。未来需进一步阐明SGs与肿瘤微环境中免疫细胞、代谢物之间的相互作用，推动联合治疗及精准医疗策略的发展。