炎症性肠病（IBD）患者在接受抗TNF-α治疗后诱导出抗磷脂综合征自身抗体

《Gastroenterología y Hepatología (English Edition)》：Antiphospholipid syndrome autoantibodies induction after treatment with anti-TNF alpha therapy in patients with IBD

本研究纳入289例接受抗TNFα治疗的活动性IBD患者，发现24例（8.3%）出现活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长，其中70.8%（17/24）合并抗磷脂抗体综合征（APS）相关抗体，但未发生严重血栓事件，仅1例确诊APS及1例类狼疮综合征。提示抗TNFα治疗可能诱导抗磷脂抗体，但APS风险较低，需更多前瞻性研究验证。

　　

Virginia Robles-Alonso | Roser Solans | Ernesto Lastiri | Xavier Serra | Elena Céspedes-Martínez | Luís Mayorga | Claudia Herrera-deGuise | Francesc Casellas | Natalia Borruel

克罗恩病和结肠炎诊疗科，消化系统服务部门，瓦尔德埃布隆大学医院，巴塞罗那，西班牙

摘要

引言

抗TNF治疗与自身抗体的产生及自身免疫性疾病的发展密切相关。在观察到接受抗TNF治疗的IBD（炎症性肠病）患者中aPTT（活化部分凝血活酶时间）延长的现象后，我们着手研究这些患者体内是否存在抗磷脂抗体，以及抗磷脂综合征（APS）的发生情况。

方法

本研究共纳入了289名接受抗TNFα抗体治疗的患者。

结果

在289名患者中，有24名患者在开始抗TNF治疗后出现aPTT延长（占8.3%）。在aPTT延长的24名患者中，70.8%（17名）检测出抗磷脂抗体。尽管有一名患者因持续存在的抗磷脂抗体符合APS的诊断标准并经历了两次流产，但未发生重大血栓事件；另一名患者被诊断为类似狼疮的综合征。

结论

抗TNF治疗会诱导多种抗体的产生，其中包括抗磷脂抗体。然而，仅有极少数患者会发展成APS。对aPTT延长的患者进行抗磷脂抗体检测有助于识别高风险人群，并实现个性化治疗。需要进一步的前瞻性研究来获取更多相关信息。

引言

许多自身免疫性疾病都采用了生物疗法。然而，这些疗法的使用与自身免疫性疾病的发病率呈上升趋势。BIOGEAS全国登记系统（首次发布于2009年，2017年更新）记录了近13,000例自身免疫性疾病病例，如狼疮、血管炎、结节病或血小板减少症。抗磷脂综合征（APS）是一种较为罕见的自身免疫性疾病，其诊断基于Sapporo标准，需要满足临床表现（如流产或静脉/动脉血栓）以及两次间隔12周的实验室检测结果（抗磷脂抗体）。抗磷脂抗体包括抗心磷脂抗体（aCL，IgG或IgM）、抗β-2-糖蛋白-I抗体（B2G，IgG或IgM）和狼疮抗凝因子。APS可能是原发性的，也可能是由系统性红斑狼疮等基础疾病引起的。当两次间隔12周的血液凝固检测（如aPTT）结果显示延长时，应怀疑APS的可能性。首次BIOGEAS登记系统共报告了32名患者在开始抗TNF治疗后出现APS相关症状；后续更新中未再发现新病例。关于接受抗TNF治疗的类风湿关节炎和银屑病患者中自身抗体的产生情况（如抗核抗体ANA、抗DNA抗体或aCL）的数据较为有限。在1998年的一项研究中（当时抗TNF治疗尚未获批准），溃疡性结肠炎和克罗恩病患者的aCL阳性率显著高于健康对照组（分别为18.1%和15.6%）。Vermeire等人对125名接受英夫利昔单抗治疗的克罗恩病患者进行的研究显示，24个月后ANA的累积发生率为56.8%，其中仅有2名患者发展为药物诱发的红斑狼疮。目前尚无关于其潜在机制的统一观点，但研究推测可能与遗传易感性、药物代谢异常及表观遗传失调有关。 在观察到部分接受抗TNF治疗的IBD患者出现aPTT延长的现象后，我们进一步调查了这些患者体内抗磷脂抗体的存在情况，并探讨了APS的发生率（无论是原发性还是与类似狼疮的综合征相关），以及自身抗体的存在是否与其他自身免疫现象有关。

方法 我们采用横断面研究设计。在数据收集时，对所有接受抗TNF治疗的IBD患者进行了aPTT检测。如果aPTT在最近3个月内至少两次出现延长，我们便检测其是否携带抗磷脂抗体。收集的信息包括患者的 demographic 数据、是否同时使用免疫调节剂、所使用的抗TNF药物类型、使用抗TNF药物的平均时间、是否需要调整剂量等。

结果 本研究共纳入289名在IBD科接受抗TNFα治疗的炎症性肠病患者。其中24名患者在开始抗TNFα治疗后出现aPTT延长（占8.3%）。未发现任何凝血因子缺乏或正在接受抗凝治疗的患者。aPTT延长患者与未延长的患者之间在同时使用免疫调节剂或抗TNF药物类型方面没有显著差异（见表1）。中位随访时间为22个月。

讨论 临床观察发现，部分接受抗TNFα治疗的IBD患者存在aPTT延长现象，这提示我们这些患者体内可能存在抗磷脂抗体。生物疗法，尤其是针对TNFα的疗法，已被证实与自身免疫事件的发生有关。本研究显示，289名aPTT延长的患者中，8.9%（24名）检测出抗磷脂抗体，其中70.8%（17名）同时符合APS的诊断标准。尽管未发现重大血栓事件，但这些结果值得关注。

结论 抗TNF治疗会诱导多种抗体的产生，其中包括抗磷脂抗体（在我们的IBD患者中占比为5.8%）。然而，仅有极少数患者会发展成血栓事件或APS。对aPTT延长的患者进行抗磷脂抗体检测有助于识别高风险人群，并实现个性化治疗。需要更多前瞻性研究来进一步了解这一现象。

知情同意 作者遵循了机构关于患者数据发布的有关规定。

利益冲突 作者声明不存在任何利益冲突。