综述：ACSL4在阿尔茨海默病中的作用：致病机制与潜在治疗靶点

本综述系统探讨了ACSL4（酰基辅酶A合成酶长链家族成员4）在阿尔茨海默病（AD）中的关键作用。文章聚焦于ACSL4如何通过调控铁死亡（ferroptosis）、氧化应激和神经炎症等机制参与AD病理进程，并深入分析了其结构功能、表观遗传调控及翻译后修饰。作者还总结了靶向ACSL4的天然与合成化合物（如褪黑素、三丙烯素C、噻唑烷二酮类）的治疗潜力，为AD的临床干预提供了新的理论依据和策略方向。

　　

ACSL4及其家族成员

ACSL4是长链脂肪酸（LCFA）代谢中的关键酶，催化LCFA转化为脂酰辅酶A（LCFA-CoA），后者参与膜磷脂重构、β-氧化和能量代谢等过程。该酶在哺乳动物中存在两种亚型：一种定位于胞质和质膜，另一种位于内质网和神经元脂滴中。ACSL4基因位于X染色体上，在脑、卵巢、睾丸和肾上腺中高表达。其蛋白主要分布于内质网、线粒体、过氧化物酶体和线粒体相关膜结构，表明其在脂质代谢中具有多重功能。

ACSL家族还包括ACSL1、ACSL3、ACSL5和ACSL6，各成员在组织分布、底物偏好和亚细胞定位上存在差异。例如，ACSL1偏好棕榈酸（PA）和油酸（OA），主要分布于肝脏和心脏；ACSL3则多见于脑和睾丸；ACSL6则促进脑内二十二碳六烯酸（DHA）富集，具有神经保护作用。

ACSL4的生物学功能

ACSL4通过酯化多不饱和脂肪酸（PUFAs）如花生四烯酸（AA）和肾上腺酸（AdA），将其转化为CoA衍生物，进而整合进磷脂分子（如磷脂酰乙醇胺PE），增加膜脂质对氧化的敏感性。此外，ACSL4还参与类固醇生成，与线粒体酰基辅酶A硫酯酶2（ACOT2）协作，调节线粒体内AA释放，并促进类固醇生成急性调节蛋白（StAR）表达，从而调控胆固醇转运和类固醇合成。

ACSL4还影响膜脂质组成和流动性，其缺失会导致磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰甘油（PG）水平下降，而上调则增加含PUFA的脂质，使膜更具流动性和氧化敏感性。

ACSL4的调控机制

ACSL4的表达和活性受到多种转录后和表观遗传机制的精密调控：

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  DNA甲基化：ACSL4启动子区域的甲基化状态影响其转录活性，DNMTs介导的甲基化修饰在神经记忆形成和AD病理中起重要作用。

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  非编码RNA：miR-130a-3p、miR-106b-5p和miR-29a-3p等可通过结合ACSL4 mRNA调控其表达。LncRNA（如PVT1）和circRNA（如circCarm1）也参与ACSL4的转录后调控。

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  磷酸化：PKCβII、PCK2和CDK1等激酶可通过磷酸化ACSL4特定残基（如Thr328、Thr679和Ser447）调节其活性和稳定性。

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  泛素化与SUMO化：E3泛素连接酶如FBXO10、NEDD4L和Parkin促进ACSL4泛素化降解，而SUMO化修饰（如TRIM28介导）则拮抗这一过程，影响ACSL4的稳定性和功能。

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  乙酰化：组蛋白乙酰转移酶HAT1和去乙酰酶SIRT3通过调节ACSL4乙酰化状态（如Lys383）影响其蛋白稳定性和促铁死亡功能。

ACSL4在AD病理中的作用机制

ACSL4调控脂质过氧化与铁死亡

铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，由脂质过氧化驱动。ACSL4通过酯化PUFAs（如AA和AdA）生成PUFA-CoA，经LPCAT3整合进PE，形成易氧化的磷脂底物。这些磷脂在脂氧合酶（LOX）或细胞色素P450（CYP）催化下发生氧化，生成磷脂氢过氧化物（PLOOH），进而引发脂质过氧化链式反应。铁离子通过Fenton反应产生活性氧（ROS），加剧这一过程。

细胞内铁稳态紊乱（如TfR1上调和FPN功能障碍）会增加不稳定铁池（LIP），进一步促进铁死亡。抗氧化系统如GPX4–GSH和FSP1–CoQ₁₀通路可抑制这一过程，但AD中GPX4活性和GSH水平常下降，导致抗氧化防御减弱。

铁死亡与Aβ积累、Tau磷酸化的交互作用

铁死亡与AD核心病理特征密切相关。铁 overload 促进Aβ寡聚化和Tau磷酸化，而Aβ沉积又反过来破坏铁排泄机制，形成恶性循环。GPX4缺失或突变会加剧神经元退化和认知障碍。Presenilin突变可能通过破坏硒摄取降低GPX4表达，增加细胞对铁死亡的敏感性。

ACSL4与氧化应激

脑组织富含PUFAs且耗氧量高，极易发生脂质过氧化。ACSL4介导的PUFA代谢紊乱导致ROS和脂质过氧化产物（如MDA、4-HNE、acrolein）积累，这些活性醛类可与蛋白质、DNA交联，导致细胞损伤和功能障碍。在AD患者中，4-HNE和acrolein水平与认知功能呈负相关，而异前列腺素（IsoPs）和异呋喃（IsoFs）等氧化代谢物也在AD脑组织中升高。

ACSL4与神经炎症

ACSL4通过调节脂质代谢和NF-κB信号通路促进神经炎症。在小胶质细胞中，ACSL4上调可诱导促炎因子（如IL-1β、IL-6）释放，独立于铁死亡途径。ACSL1阳性小胶质细胞在Aβ斑块附近富集，与认知衰退和tau病理加重相关。ACSL4还通过COX-2介导的AA代谢产生前列腺素（如PGE₂）和其他炎症介质，放大炎症反应。

铁死亡本身具有免疫原性，可释放损伤相关分子模式（DAMPs）如HMGB1，进一步激活免疫细胞，形成炎症-氧化应激恶性循环。

靶向ACSL4治疗AD的策略

天然抑制剂

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  褪黑素：通过促进ACSL4泛素化降解（经FBXO10或MDM2）或激活Nrf2/CMA通路降解ACSL4，抑制铁死亡和氧化损伤。

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  三丙烯素C（TC）：竞争性抑制ACSL4催化活性，减少脂滴形成和炎症因子释放。

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  β-羟基丁酸（BHB）：通过ZFP36稳定ACSL4 mRNA，减轻多巴胺能神经元铁死亡。

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  川芎（DCX）：调节ACSL4/GPX4轴，抑制血管性认知障碍中的铁死亡。

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  黄芩苷（Baicalin）：通过miR-3595下调ACSL4，抗纤维化和抗氧化。

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  丹皮酚（PAN）：调控HOTAIR/UPF1/ACSL4轴，抑制神经元铁死亡。

合成抑制剂

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  噻唑烷二酮类（如罗格列酮、吡格列酮）：独立于PPARγ抑制ACSL4，减轻脂质过氧化和神经炎症。

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  AS-252424：直接结合ACSL4 Gln464，抑制其酶活，纳米递送系统改善其药代动力学特性。

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  MitoQ：线粒体ROS清除剂，抑制ACSL4/LPCAT2驱动的铁死亡。

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  Ferrostatin-1（Fer-1）：经典铁死亡抑制剂，中和ROS和脂质自由基，提升GSH水平。

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  依达拉奉（Edaravone）：脂溶性自由基清除剂，下调ACSL4和5-LOX，上调GPX4/xCT。

ACSL4激动剂

凝血酶、erastin和甘氨鹅去氧胆酸（GCDCA）可通过不同途径上调ACSL4表达或活性，促进铁死亡和炎症反应，但这些机制在AD中的具体作用尚需进一步研究。

局限性与未来展望

当前研究多基于转基因AD模型，与人类AD的遗传和环境复杂性存在差异。ACSL4在AD患者海马中表达下调而在APP/PS1小鼠中上调，提示物种特异性机制。ACSL4抑制剂的临床转化面临安全性挑战（如干扰生理性脂质代谢和激素合成）。未来需开发脑靶向递送系统（如纳米载体、前药策略），提高药物特异性和血脑屏障穿透性。

此外，ACSL4在神经元、胶质细胞和免疫细胞中的功能异质性值得深入研究。解析细胞特异性机制和免疫细胞浸润模式，将为AD治疗提供更精确的策略。

结论

ACSL4作为脂质代谢和铁死亡的关键调控因子，在AD的氧化损伤、神经炎症和细胞死亡中发挥核心作用。靶向ACSL4通过抑制脂质过氧化、恢复抗氧化防御和减轻炎症反应，展现出良好的治疗潜力。尽管现有抑制剂在临床前研究中效果显著，但其药代动力学、特异性和安全性仍需优化。未来研究应聚焦于ACSL4的细胞特异性机制和临床转化，为AD治疗开辟新途径。