综述：利用生物活性寡糖治疗神经退行性疾病：机制与前景

《International Journal of Applied Earth Observation and Geoinformation》：Targeting neurodegenerative diseases with bioactive oligosaccharides: Mechanisms and prospects

神经退行性疾病治疗中寡糖类物质的多靶点机制及结构-活性关系研究。

　　随着全球人口老龄化趋势的加剧，神经退行性疾病（NDs）如帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）等正面临越来越严峻的挑战，这些疾病对患者的生活质量造成了严重影响。目前的治疗手段主要集中在缓解症状上，虽然在一定程度上能够改善患者的生活状态，但其疗效有限，且常常伴随明显的副作用。这表明，开发新的治疗策略对于应对这些疾病具有迫切的需求。近年来，寡糖（oligosaccharides）作为一种具有多种生物活性的低分子量碳水化合物，逐渐成为研究的热点。寡糖是由少于20个单糖通过糖苷键连接而成的化合物，它们在结构和功能上展现出独特的优势，能够在多个病理机制上同时发挥作用，例如调节肠道-大脑轴的通讯、抑制神经炎症、增强自噬作用以及阻止有毒蛋白的聚集。这些特性使得寡糖在神经退行性疾病的治疗中具有广阔的应用前景。

神经退行性疾病是一类以中枢神经系统（CNS）特定区域的神经元进行性退化为特征的疾病，包括帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病（HD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、多发性硬化症（MS）以及相关的神经精神障碍。临床表现方面，这些疾病通常会引发行为类症状，如运动迟缓和肌肉僵硬，或是非行为类症状，如抑郁和便秘，具体取决于受影响的神经解剖结构。例如，帕金森病的一个显著特征是黑质纹状体系统中存活多巴胺能神经元内的路易体和路易神经的形成，而阿尔茨海默病则以脑外的β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和脑内超磷酸化、聚集的tau蛋白为标志。亨廷顿病则与亨廷顿蛋白（HTT）基因中CAG三核苷酸重复的延长有关，导致蛋白毒性。肌萎缩侧索硬化症则表现为上运动神经元和下运动神经元的进行性退化，最终导致肌肉无力和瘫痪。多发性硬化症是一种自身免疫性、脱髓鞘疾病，其特点是脑和脊髓中出现局灶性炎症病变。

尽管这些疾病的临床表现和病因各不相同，但它们在病理机制上存在共性，即脆弱神经元的选择性和进行性退化。这种病理变化通常是由一系列相互关联的机制共同驱动的，包括自噬功能障碍、神经炎症、氧化应激、兴奋性氨基酸毒性以及肠道菌群的变化。随着人口老龄化的加速，神经退行性疾病的患病率持续上升，给全球的医疗体系带来了巨大的负担，同时也增加了疾病相关的残疾调整生命年（DALYs）和死亡率。

当前的治疗策略主要依赖于药物治疗，手术干预则在某些特定情况下作为辅助手段。例如，帕金森病的治疗通常采用左旋多巴、MAO-B抑制剂（如拉沙吉兰）和抗胆碱能药物来缓解多巴胺能系统的缺陷。阿尔茨海默病的治疗则侧重于胆碱能通路（如使用乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐）和β淀粉样蛋白病理（如使用单克隆抗体药物）。亨廷顿病的治疗则主要通过调节GABA能系统（如使用四苯嗪）和阻断多巴胺受体来控制舞蹈样运动。然而，这些现有药物大多只能提供对症治疗，无法阻止疾病的进展。此外，长期使用还可能引发诸如药物耐受性（“疗效减弱”现象）和医源性并发症等副作用，进一步凸显了开发能够针对疾病根本原因的新药的必要性。

近年来，天然产物因其丰富的生物活性化合物而成为寻找新型治疗药物的重要来源。其中，源自植物、动物、藻类和微生物的多糖类物质受到了广泛关注，已有超过1000项相关研究在过去的十年中发表。然而，多糖的治疗潜力往往受到其复杂结构和高分子量的限制，这给机制研究和临床转化带来了困难。相比之下，寡糖因其相对简单的结构、较低的聚合度以及良好的水溶性，表现出更优的药理特性。越来越多的证据表明，寡糖具有多种生物活性，包括抗炎、抗氧化应激、抗病毒和神经保护等作用。某些寡糖能够有效阻断与神经退行性疾病相关的神经毒性通路。例如，类肝素寡糖和海藻糖等寡糖在多种神经退行性疾病的模型中表现出显著的神经保护效果，它们作为多靶点定向配体（MTDLs）的作用机制引起了研究者的浓厚兴趣。

在中国，钠寡糖甘露聚糖（GV971）作为一种针对阿尔茨海默病的创新药物，已经获得了国家药品监督管理局（NMPA）的有条件批准，用于国内市场。这一批准不仅反映了阿尔茨海默病在老龄化社会中的严重性，也表明寡糖类物质在神经退行性疾病治疗领域的重要性。该研究综述重点探讨了寡糖的神经保护作用，为神经退行性疾病的治疗提供了基础性的理论支持。

为了全面评估寡糖在神经退行性疾病治疗中的应用，本研究通过多种数据库进行了系统性的文献检索，包括Web of Science、PubMed、Scopus和ScienceDirect。检索关键词涵盖了“寡糖”、“益生元”、“不可吸收寡糖”、“海藻糖”、“肝素”、“葡萄糖醛酸甘露聚糖寡糖”、“不饱和甘露酸寡糖”、“葡萄糖寡糖”和“菊粉”等。这些检索结果为本研究提供了丰富的资料基础，同时也揭示了寡糖在不同神经退行性疾病模型中的潜在治疗价值。

寡糖广泛存在于动物、植物和微生物中，它们可以通过酶解、化学合成或物理、化学和生物降解等方法获得。特别是天然多糖的降解过程，能够产生具有丰富生物活性的寡糖。然而，由于寡糖的结构多样性，其分析和合成仍面临一定的挑战。寡糖的分子量通常在300至2000之间，介于单糖和多糖之间，这种分子量范围赋予了寡糖独特的生物活性和药理特性。研究表明，寡糖的神经保护作用与其分子量、单糖组成以及糖苷键类型密切相关。例如，不同长度的寡糖可能对特定的蛋白聚集过程产生不同的影响，而不同的糖苷键类型则可能影响寡糖与受体的结合能力。因此，理解寡糖的结构-活性关系对于优化其治疗效果至关重要。

寡糖在调节蛋白质聚集和降解方面的功能是其神经保护作用的重要组成部分。蛋白质稳态系统负责蛋白质的合成、折叠、浓度调控、运输和降解，这对于维持蛋白质组的功能至关重要。大多数蛋白质依赖其天然构象发挥功能，其中极性、亲水性的残基通常朝向细胞内的水环境，而疏水性的氨基酸则位于蛋白质的疏水核心。然而，由于基因突变或蛋白质稳态的破坏，某些蛋白质可能进入异常的折叠状态，形成有毒的聚集物。这些聚集物不仅会干扰正常的细胞功能，还可能引发一系列病理变化，如神经炎症和氧化应激，最终导致神经元的死亡。寡糖通过其特定的结构和功能，能够有效干预这一过程，促进蛋白质的正确折叠，防止其异常聚集，并增强细胞的降解能力。例如，某些寡糖可以通过与特定的蛋白结合，阻止其形成纤维状结构，从而降低其对神经元的毒性作用。

此外，寡糖在调节肠道-大脑轴（gut-brain axis）方面也表现出重要的作用。肠道微生物群与中枢神经系统之间存在复杂的相互作用，这种相互作用在神经退行性疾病的发病机制中扮演着关键角色。寡糖作为益生元，能够促进有益菌的生长，调节肠道微生物群的组成，从而影响宿主的免疫系统和神经系统的健康。研究发现，寡糖的摄入可以改善肠道屏障功能，减少炎症因子的释放，进而降低神经炎症的发生。这种作用机制表明，寡糖不仅能够直接作用于中枢神经系统，还能够通过调节肠道环境间接发挥神经保护效果。

在神经退行性疾病的治疗中，寡糖的多靶点作用机制使其成为一种极具潜力的治疗药物。与传统的单靶点药物相比，寡糖能够同时作用于多个病理机制，从而实现更全面的治疗效果。例如，某些寡糖可以同时抑制神经炎症和增强自噬作用，这种协同效应有助于延缓疾病的进展。此外，寡糖的结构多样性使其能够针对不同的疾病机制设计出特定的治疗方案。例如，针对阿尔茨海默病的寡糖可能侧重于减少β淀粉样蛋白的沉积，而针对帕金森病的寡糖则可能更关注于抑制路易体的形成。这种结构与功能的对应关系为寡糖的进一步研究和开发提供了重要的理论依据。

从目前的研究来看，寡糖在神经退行性疾病的治疗中展现出多方面的潜力。一方面，它们能够通过调节肠道微生物群，改善宿主的免疫状态，从而降低神经炎症的发生。另一方面，寡糖能够直接作用于神经元，通过促进自噬和抗氧化应激等机制，保护神经元免受损伤。此外，寡糖还能够通过调节蛋白质的折叠和降解，减少有毒蛋白的聚集，从而延缓疾病的进展。这些作用机制表明，寡糖不仅能够缓解症状，还可能具有改变疾病进程的潜力，为神经退行性疾病的治疗提供了新的思路。

然而，尽管寡糖在神经退行性疾病治疗中展现出诸多优势，其研究和应用仍面临一些挑战。首先，寡糖的结构多样性使得其在功能上的研究变得复杂，不同结构的寡糖可能对不同的病理机制产生不同的影响。因此，需要进一步明确不同寡糖的结构-活性关系，以指导其在临床中的应用。其次，寡糖的制备和纯化过程仍需优化，以确保其在实际应用中的安全性和有效性。此外，寡糖在体内的代谢途径和作用机制仍需深入研究，以揭示其在不同疾病模型中的具体作用方式。

未来的研究方向应聚焦于以下几个方面：首先，应进一步探讨寡糖在不同神经退行性疾病中的作用机制，特别是其如何影响蛋白质稳态、神经炎症和自噬等关键病理过程。其次，需要优化寡糖的结构，以提高其生物活性和治疗效果。这可能涉及对糖苷键类型、分子量和单糖组成等参数的调整。此外，还应加强对寡糖在体内代谢和作用机制的研究，以确保其在临床应用中的安全性和有效性。最后，应推动寡糖类药物的临床试验，验证其在神经退行性疾病治疗中的实际效果，并探索其在不同人群中的适用性。

总的来说，寡糖作为一种新型的治疗药物，具有广阔的前景。它们的多靶点作用机制和结构多样性使其能够针对神经退行性疾病的多个病理环节，为患者提供更全面的治疗方案。随着研究的不断深入和技术的进步，寡糖类药物有望成为神经退行性疾病治疗的重要组成部分，为改善患者的生活质量和减轻社会经济负担做出重要贡献。