综述：肠道微生物群、昼夜节律及其相互作用：对抑郁症发病机制和治疗的意义

本综述深入探讨了肠道微生物群（Gut microbiota）与昼夜节律（Circadian rhythm）之间的双向相互作用（Bidirectional interaction），及其在抑郁症（Depression）发病机制中的关键作用。文章系统阐述了微生物振荡、神经递质、迷走神经、表观遗传修饰和免疫调控等多条通路，并基于此提出了针对微生物-昼夜节律轴的治疗创新（Treatment innovation），为抑郁症的临床管理提供了全新视角。

　　

引言

抑郁症是一种复杂且普遍的精神疾病，其发病机制和治疗方案仍未被完全阐明。近年研究表明，肠道微生物群与昼夜节律之间存在复杂联系，二者可能是抑郁症的重要相关因素。

肠道微生物群及其对抑郁症的影响

肠道微生物群指的是人体肠道内多样且动态的微生物集合，其组成和功能受遗传、年龄、饮食、运动、药物及光暗循环等多种内外部因素影响。饮食中富含纤维可促进双歧杆菌和乳杆菌增殖，而不均衡饮食（如西方饮食）则会减少短链脂肪酸（SCFAs）的产生并损害上皮屏障功能。运动亦能稳定肠道微生态环境，而久坐则与大肠杆菌丰度增加相关。

肠道菌群失调通过多种途径参与抑郁症的发病：微生物衍生物代谢物（如SCFAs）、神经递质（如血清素）、迷走神经及免疫调节机制均发挥重要作用。SCFAs通过上调Sigma-1受体/脑源性神经营养因子/酪氨酸激酶通路缓解抑郁行为；肠道微生物失调会影响色氨酸可用性，扰乱血清素能神经传递；迷走神经张力下降可促进全身炎症和菌群移位；免疫相关机制中，菌群失调伴随肠道通透性增加和异常脂多糖暴露，进而升高促炎细胞因子水平，导致神经炎症及抑郁发生。

昼夜节律系统及其在抑郁症中的作用

昼夜节律是生物为适应地球自转引起的24小时光暗循环而演化的内在计时机制，由位于下丘脑视交叉上核（SCN）的中枢起搏器和多个外周振荡器共同调控。其分子机制依赖于CLOCK-BMAL1异源二聚体激活E-box，驱动period（Per）和cryptochrome（Cry）基因表达，随后CRY-PER复合物入核抑制CLOCK-BMAL1，形成负反馈循环。REV-ERB和ROR等核受体则构成辅助调控环路。

影响昼夜节律的因素包括光暗信号、饮食、温度、运动及药物。光信号经视网膜-下丘脑束传递至SCN，调控激素与细胞因子输出；高脂饮食可扰乱脂肪组织中的时钟基因表达；环境温度变化会影响基因振荡；定时运动能改善骨骼肌的节律功能；药物如抗抑郁药和抗精神病药也可调制节律表现。迷走神经在其中起到连接中枢与外周时钟的桥梁作用。

节律失调通过多种机制促进抑郁发生：异常光暴露（如人工光源）可导致神经炎症和氧化应激；下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能紊乱引起糖皮质激素分泌异常；海马神经发生抑制；以及单胺信号传导（如多巴胺和血清素系统）失调。这些变化共同加剧情绪调节功能障碍。

肠道微生物群与昼夜节律的双向互动

肠道微生物与昼夜节律之间存在密切的双向调控关系。微生物通过代谢物（如SCFAs和胆汁酸）、神经递质、迷走神经刺激、表观遗传修饰（如组蛋白乙酰化）和免疫调节影响宿主节律。例如，SCFAs可 entrain 外周时钟，促进血清素分泌，并增强迷走神经功能。另一方面，昼夜节律也通过时钟基因（如Bmal1、Per2）表达、神经递质（如褪黑素）、迷走神经活动和免疫节律调控微生物组成与振荡。例如，Per2敲除小鼠表现出菌群多样性改变及SCFAs水平降低。

肠道微生物?昼夜节律相互作用在抑郁症发病中的机制

微生物-节律双向互作通过共享通路共同影响抑郁症发病：

神经递质如血清素和褪黑素在其中扮演关键角色。Roseburia等菌通过色氨酸羟化酶调控血清素水平；褪黑素则经FOXO3a/自噬或SIRT1/Nrf2通路抑制炎症，改善抑郁样行为。

迷走神经不仅传递微生物信号至中枢，还介导炎症反应，其完整性在抑郁样行为发生中至关重要。

表观遗传机制（如DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA）也参与这一过程。SCFAs抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs），促进组蛋白乙酰化和巴豆酰化，进而影响抑郁相关基因表达。

免疫调节方面，肠道菌群（如Eggerthella lenta）和节律系统共同调控Th17细胞分化与功能，后者进入大脑破坏血脑屏障，加剧神经炎症及抑郁。

治疗策略：针对微生物-节律轴的新型干预

基于上述机制，多种新型治疗策略显示出潜力：

益生菌、益生元、合生元补充及粪菌移植（FMT）可通过调节菌群组成、增加SCFAs、抑制炎症和改善神经递质平衡发挥抗抑郁效应。FMT在动物模型中还显示恢复节律功能的作用。

光照疗法（BLT）通过视网膜-vlGN/IGL-LHb通路改善节律失调和睡眠，缓解抑郁症状；光生物调控还可影响菌群多样性。

褪黑素能药物（如阿戈美拉汀）及外源性褪黑素具有抗炎、神经营养和菌群调节作用，尤其适用于节律相关抑郁。

时序营养（Chrononutrition）强调进食时间和营养素组成对节律-菌群轴的影响。间歇性进食、鱼类、多酚及锌摄入均与抑郁风险下降相关。

迷走神经刺激（VNS）通过电刺激调节神经免疫通路（如α7nAchR/NF-κB），对难治性抑郁具有持久的疗效。

结论与展望

肠道微生物群与昼夜节律通过多途径双向互作，为抑郁症的发病机制提供了新视角，并催生了多种新型治疗策略。然而，直接临床证据仍有限。未来需借助多组学技术进一步揭示二者互作的详细机制，并开发针对微生物-昼夜节律轴的个体化治疗策略。