综述：肠道CD4+ T细胞在炎症中的调节作用及其被肠道微生物群的调控

本综述系统阐述了肠道CD4+ T细胞亚群（Th1/Th2/Th17/Th9/Treg）失衡在炎症性肠病（IBD）中的核心作用，并重点揭示了肠道菌群通过其代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）、次级胆汁酸（BAs）和色氨酸代谢物调控该免疫轴的三条关键机制（HDACs抑制、FXR/TGR5/PXR信号、AhR-IL-22通路），为靶向菌群治疗IBD等免疫性疾病提供了前沿见解和策略展望。

　　

2. 失衡的CD4⁺ T细胞亚群导致肠道炎症

肠道炎症是应对病原体入侵的基本防御机制。在生理状态下，抗原呈递细胞（APCs）通过模式识别受体（PRRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs），启动核因子κB（NF-κB）介导的促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α、IL-6）产生，招募免疫细胞清除病原体并启动适应性免疫。此系统的失调会导致慢性炎症和自身免疫。CD4⁺ T淋巴细胞是此病理过程的关键，占人肠道固有层淋巴细胞的60–70%。

2.1. Th1/Th2细胞

Th1淋巴细胞以表达TBX21（T-bet）为特征，通过产生干扰素-γ（IFN-γ）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）来协调免疫。IFN-γ可放大STAT1信号，诱导IL-12表达，并上调MHC-II和NADPH氧化酶。GM-CSF促进单核细胞分化为M1样巨噬细胞表型，进而诱导TNF-α产生。Th2细胞的分化则由寄生虫和微生物抗原启动，由IL-4介导的JAK1/STAT6激活，磷酸化STAT6（pSTAT6）诱导GATA结合蛋白3（GATA3），进而 orchestrate Th2分化。成熟Th2细胞通过驱动B细胞分化为IgE分泌浆细胞来执行体液免疫，IL-5和CCL11信号招募CCR3阳性嗜酸性粒细胞。Th1细胞倾向于促进炎症，而Th2细胞促进过敏，两者间的平衡对抗病毒和抗肿瘤效应至关重要。

2.2. Th17/Treg/Th9

Th17细胞是分泌IL-17的CD4⁺辅助T细胞亚群，其分化受转录因子视黄酸相关孤儿受体γt（RORγt）和RORα严格调控。细胞因子信号关键地塑造其分化，IL-6和IL-21激活STAT3通路以增强RORγt表达，促进Th17细胞谱系定向，IL-23在持续性炎症环境中维持其增殖能力和致病潜力。功能上，Th17细胞通过分泌IL-17A、IL-17F、IL-22和TNF-α招募中性粒细胞、促进黏膜屏障防御，但不受控的反应会驱动慢性炎症和自身免疫疾病。Treg细胞由转录因子叉头盒P3（Foxp3）定义，在TGF-β或某些微生物代谢物作用下由初始CD4⁺ T细胞分化而来，主要通过分泌抗炎细胞因子TGF-β和IL-10抑制过度炎症反应，对免疫稳态、组织修复和自身免疫病调控不可或缺。Th17/Treg平衡表现出显著可塑性，其失衡与肠道炎症、器官移植排斥和癌症等多种疾病相关。Th9细胞是主要产生IL-9的辅助T细胞离散谱系，其分化由TGF-β和IL-4协同启动，激活SMAD和STAT6通路，协同上调转录因子PU.1和干扰素调节因子4（IRF4），PU.1是Th9谱系的主要调节因子。Th9细胞发育与Treg细胞密切相关，两者均可由TGF-β影响下的初始CD4⁺ T细胞产生，IL-4的存在会阻碍Treg发育并将分化程序转向Th9表型。功能上，Th9细胞是有效的炎症介质，其效应功能主要由IL-9驱动，促进肥大细胞和嗜酸性粒细胞的招募、存活和激活。

3. 肠道微生物群对肠道CD4⁺ T细胞分化具有深远影响

肠道微生物群深刻影响肠道屏障的结构和功能， fostering 一种对宿主和微生物群互利的共生关系。宿主为微生物定殖提供营养和有利环境，而微生物群衍生的组分和代谢物在调节和调控肠道免疫方面起关键作用。肠道微生物群通过微生物分子与肠道免疫细胞上表达的PRRs的相互作用激活宿主免疫系统，包括CD4⁺ T细胞的分化。这些免疫信号和微生物代谢物不仅限于肠道，还能穿越肠道屏障，通过循环影响多个器官的全身免疫反应。在生理条件下，微生物群维持一种对宿主有利的平衡炎症状态，此受控炎症是肠道健康免疫反应的范例，从而促进潜在病原体的快速清除。微生物的识别和随后的免疫系统激活主要通过微生物相关分子模式（MAMPs）介导，包括来自革兰氏阴性菌的脂多糖（LPS）和来自革兰氏阳性菌的肽聚糖（PG）。这些成分被宿主PRRs特异性检测，如Toll样受体（TLRs）和核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体。这些PRRs的接合启动细胞内信号 cascade，如NF-κB和其他通路，导致先天免疫细胞（包括巨噬细胞、DC细胞和中性粒细胞）的激活和分化。特别是，IL-22促进抗菌肽的产生， notably 再生胰岛衍生蛋白IIIγ（RegIIIγ）和潘氏细胞的α-防御素，显著增强肠道黏膜免疫功能，从而帮助消除病原菌。同时，细胞内受体如NOD1和NOD2被PG片段激活，通过促进免疫监视和病原体清除 further contribute to 肠道免疫稳态的维持。除了先天免疫，肠道微生物群对适应性免疫反应有深远影响。LPS和PG可直接促进Treg细胞和Th细胞的分化和增殖，导致适应性免疫关键细胞因子（包括sIgAs、IgM和一些IgG）分泌增加，这些细胞因子共同 orchestrate 平衡的适应性免疫反应。然而，当肠道微生物群被破坏时，微生物组成的失衡导致PRRs的持续刺激，导致先天免疫系统的过度激活。此持续激活驱动免疫细胞群失衡，炎症促进免疫细胞过度增殖，进而诱导严重慢性炎症反应。此失衡是多种炎症性疾病发病机制的关键驱动因素。

4. 微生物代谢物对CD4⁺ T细胞分化的调控

除了通过其结构成分直接与免疫受体相互作用外，肠道微生物群还通过发酵未消化的膳食成分（特别是复杂碳水化合物如葡萄糖）产生几种生物活性代谢物，尤其是短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸（BAs）和色氨酸衍生化合物，来发挥免疫调节作用。这些代谢物作为重要的信号分子，通过与肠道微环境中局部免疫和上皮细胞上的特定受体结合发挥作用。此外，它们能够穿越肠道上皮屏障，随后进入体循环，对远端器官的免疫反应施加调节影响。

4.1. 短链脂肪酸（SCFA）

膳食纤维和其他在上消化道未被吸收的不可消化碳水化合物被肠道微生物群发酵，产生SCFAs作为重要的代谢副产物。这些SCFAs，主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，在维持肠道健康和宿主代谢方面起重要作用。SCFAs通过结合宿主细胞上的特定G蛋白偶联受体发挥多种作用。最深入表征的SCFA感应受体是GPR43（又称FFAR2）、GPR41（FFAR3）和GPR109A（HCA2）。这些受体表现出不同的配体特异性，GPR43被乙酸盐和丙酸盐最有效激活，而GPR109A被更长的SCFAs如丁酸盐最强激活。GPR41和GPR43广泛表达于肠上皮细胞和各种免疫细胞上，允许SCFAs调节多种细胞类型。丁酸盐以其多方面的作用而突出，首先是作为结肠细胞的主要能量底物，供应其约60–70%的代谢需求。除此之外，丁酸盐对维持肠道屏障完整性不可或缺，通过促进紧密连接蛋白的组装和刺激主要凝胶形成粘蛋白MUC2的表达来增强屏障功能，从而 fortify 抵御病原体入侵的保护性黏液层。此外，丁酸盐是一种有效的免疫调节剂，其主要的抗炎机制涉及抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）。作为有效的HDACs抑制剂，丁酸盐阻止组蛋白去乙酰化， thereby suppressing the NF-κB signaling pathway and consequently inhibiting the production of pro-inflammatory cytokines。同时，丁酸盐促进结肠和外周Treg细胞的分化和功能，这对抑制异常免疫反应至关重要。此外，丁酸盐通过抑制HDACs和IL-17产生来限制Th17细胞分化，从而调节促炎CD4⁺ T辅助亚群。丁酸盐还被报道通过促进Treg细胞增殖来抑制Th9细胞增殖。丙酸盐通过 distinct mechanisms 贡献于肠道稳态和宿主防御。在局部 level，研究的丙酸盐诱导肠道平滑肌收缩和增加黏液分泌，此集体作用服务于 fortify 机体防御病原体定殖和 subsequent inflammatory insults。在系统 level，丙酸盐主要通过促进Treg细胞分化同时减弱促炎辅助T细胞的活性来调节免疫，从而导致系统炎症反应减少和贡献于 overall immune tolerance。乙酸盐是结肠中最普遍的SCFA，在宿主代谢和免疫调节中起作用。乙酸盐被吸收进入循环后，在各种外周组织中进入三羧酸（TCA）循环。此信号 cascade 对关键促炎细胞因子（包括IL-6和TNF-α）的表达施加调节作用， thereby preventing excessive inflammatory responses to endotoxins such as LPS。此外，SCFAs通过促进肠道屏障修复、减少细菌易位和调节分泌型IgA（sIgA）与微生物群的结合来增强黏膜防御。尽管有其明显益处，SCFAs被观察到在 context-dependent 情况下对宿主防御机制产生有害影响。这些物质通过阻碍先天免疫细胞的迁移和抑制保护性Th17细胞来损害免疫系统功能，这可能反过来导致感染风险升高。此外，研究显示SCFAs对内皮屏障表现出双相、浓度依赖性效应，低浓度时增强屏障，但高水平时破坏它。

4.2. 胆汁酸（BA）

BAs是胆固醇衍生的分子，在肝脏中产生。在肝细胞中，胆固醇通过细胞色素P450（CYP）介导的氧化转化为初级BAs，如胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA）。随后，肝脏将BAs分泌到胆汁中，胆汁然后储存在胆囊中。食物的摄入导致胆囊收缩和胆汁释放到十二指肠。在小肠中，BAs乳化膳食脂肪以促进吸收，大部分在回肠被重吸收并通过肠肝循环转运回肝脏。未重吸收并到达远端回肠和结肠的BAs经过肠道微生物（包括拟杆菌属、真杆菌属和梭菌属）的代谢转化。这些微生物分泌胆汁盐水解酶BSH，导致初级BAs解离成次级BAs，包括脱氧胆酸（DCA）、石胆酸（LCA）和熊去氧胆酸（UDCA）。除了其在脂质消化中 well-established 功能外，BAs作为信号分子调节多种代谢过程，包括葡萄糖稳态和能量消耗。最近研究还表明，肠道微生物群驱动的BAs转化可以调节肠道免疫反应并帮助缓解炎症。因此，BAs被确定为代谢和免疫交汇处的关键介质。已证明BAs通过激活特定宿主受体发挥多种作用。主要的BAs感应受体包括核法尼醇X受体（FXR）和孕烷X受体（PXR），G蛋白偶联BAs受体（TGR5）和维生素D受体（VDR）。这些通路的激活被证明影响免疫细胞功能。例如，BA诱导的巨噬细胞中FXR激活抑制NF-κB信号通路， thereby reducing the production of pro-inflammatory cytokines such as IL-6, IL-2, TNF-α, and IFN-γ。在 mouse model 中，肠道微生物群的抑制被显示加剧肠道炎症。此外，PXR表达被观察到与人类克罗恩病和溃疡性结肠炎相关。最近发现验证了次级BA 3β-羟基脱氧胆酸（isoDCA） curtailing DC细胞免疫刺激功能的能力。此效应通过刺激DC细胞内的FXR受体实现， consequently amplifying Foxp3 induction and regulatory T cell transcription。此外，DCA和LCA的给药被证明减少肠道内Th17细胞群， thereby ameliorating inflammatory diseases。牛磺胆酸（THDCA） demonstrated the capacity to reduce Th1细胞相关转录因子和细胞因子，包括T-bet、IFN-γ和TNF-α。此减少导致Th1和Th2间平衡状态， resulting in the alleviation of intestinal inflammation。

4.3. 色氨酸

色氨酸是一种必须通过膳食摄入获取的必需芳香族氨基酸。除了其在蛋白质生物合成中的主要作用外，色氨酸是许多由宿主细胞和肠道微生物群产生的生物活性分子的关键代谢前体。积累的证据强调了色氨酸对多种生理过程的深远影响，包括神经元信号、免疫调节、氧化应激反应和肠道屏障完整性。色氨酸代谢与肠道微生物群之间的复杂关系已被广泛研究。 mounting evidence 表明这两个因素建立了一个互惠的代谢-免疫调节网络，对黏膜稳态和免疫耐受至关重要。因此，色氨酸代谢的破坏 frequently associated with 肠道炎症性疾病和免疫失调。色氨酸在胃肠道中的代谢主要通过三个主要途径发生：吲哚途径、血清素（5-羟色胺，5-HT）合成途径和犬尿氨酸（Kyn）途径。据记载，约90%的膳食色氨酸通过犬尿氨酸途径被吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1/IDO2）或色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）代谢，产生代谢物如犬尿氨酸、犬尿酸和喹啉酸。较小部分（约5%）被肠道微生物代谢为吲哚及相关衍生物，包括吲哚-3-乙酸（IAA）和吲哚-3-丙酸（IPA），它们具有 distinct immunomodulatory properties。最后，血清素途径占色氨酸代谢的一小部分，主要由于肠道肠嗜铬细胞（ECs）中的色氨酸羟化酶1（TPH1）催化产生血清素。肠道微生物群通过直接酶活性对宿主色氨酸代谢的影响和塑造局部免疫反应是深远的。例如，某些微生物物种，如产孢梭菌，被观察到有效地将膳食色氨酸转化为吲哚衍生物。这些吲哚衍生物被证明通过芳烃受体（AhR）激活对黏膜免疫施加 substantial influence。益生菌乳酸杆菌物种将过量膳食色氨酸代谢为吲哚-3-乳酸（ILA）， exerting beneficial anti-inflammatory effects。微生物群在调节色氨酸可用性和代谢途径中的重要性在无菌动物模型中得到强调， underscoring its pivotal role in modulating host tryptophan metabolism。犬尿氨酸途径是色氨酸分解代谢的主要路线，它 critically regulated by the enzymes IDO1/IDO2 and TDO。最近研究证明，无害梭菌和纽约杜波氏菌可以诱导DC细胞中的免疫耐受并促进Treg细胞增殖。此过程涉及吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1）的激活和通过AhR依赖性途径增强色氨酸分解代谢为Kyn。此过程被显示缓解肠道炎症。IDO1还被证明促进STAT1与启动子的结合并调节IL-6的表达， thereby impeding the differentiation of CD4⁺ T cells into the Th17 phenotype。然而，重要的是要注意犬尿氨酸途径的慢性上调与病理结果相关。 elevated kynurenine levels 被观察到与持续性免疫抑制和 paradoxically, increased inflammation in chronic intestinal diseases 相关， thereby underscoring the complexity of its immunoregulatory function。由微生物酶产生的吲哚衍生物主要作为芳烃受体（AhR）的有效配体，AhR是一种由各种免疫细胞亚群（包括肠道CD4⁺ T细胞、先天淋巴样细胞（ILCs）和巨噬细胞）表达的关键转录因子。在其静态状态下，AhR定位于细胞质内。 upon stimulation by specific ligands, AhR translocates to the nucleus and heterodimerizes with the aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT)。AhR-ARNT复合物被激活， subsequently binding to xenobiotic response elements (XREs) in the promoter regions of target genes, thereby initiating the transcription of CYP1A1 and CYP1A2。AhR的激活取决于多种配体，包括外源性环境污染物和更关键地，对于免疫稳态，内源性分子。必须承认肠道微生物群在调节黏膜界面免疫反应中的 pivotal role。微生物群是有效内源性AhR配体的主要来源，产生丰富的色氨酸衍生代谢物阵列。此微生物群驱动的AhR激活是调节这些特定解剖环境中免疫反应的关键机制。在树突状细胞中，例如，由配体激活的AhR signaling 导致MHC II类和共刺激分子（CD80/CD86）的抑制。必须注意，此相互作用通过促进抗炎和组织保护性细胞因子（最 notably IL-22和IL-10）的表达直接 orchestrate 一个致耐受环境。AhR-IL-22轴的诱导促进Tregs的分化，同时抑制促炎Th17细胞的增殖。集体地，此事件 cascade 对维持肠道免疫 homeostasis 至关重要，并 culminates in the amelioration of inflammation, such as in colitis。吲哚代谢与双歧杆菌和乳酸杆菌相关。 upon activation, AhR signaling 驱动IL-22的分泌，从而增强肠道屏障完整性、上皮再生和黏液分泌。一致地，在无菌小鼠中观察到的微生物群衍生吲哚代谢物的缺乏与减少的AhR signaling、 decreased IL-22 production, and increased susceptibility to intestinal inflammation 相关。IPA已证明在调节Th1/Th17细胞平衡、减少炎症因子（如TNF-α、IFN-γ和IL-17A）和改善小鼠模型结肠炎方面有效。血清素（5-HT），主要在于肠道肠嗜铬细胞中合成，是另一个调节肠道免疫稳态的关键介质。血清素通过先天和适应性免疫细胞表达的多个5-HT受体发挥其效应。这些受体影响肠道运动性、通透性和炎症反应。最近研究揭示，肠道常驻细菌，包括某些大肠杆菌、乳酸杆菌和肠球菌菌株，可以直接产生或刺激宿主合成血清素。这反过来增强Treg细胞群并促进免疫耐受。然而，血清素的免疫调节效应是剂量和 context-dependent 的。失调的血清素 signaling 与炎症性肠病（IBD）等条件下加剧的肠道炎症相关，表明血清素在肠道免疫中具有复杂作用。

5. 通过重建肠道微生物群调节宿主免疫

如先前研究所示，肠道微生物群可以通过产生各种代谢物影响免疫细胞，从而调节免疫平衡，并帮助缓解各种类型的炎症性疾病。这强调了在体内调节肠道微生物群的重要性。微生物群和宿主在动态关系中共存并相互影响。目前，正在探索几种肠道微生物群重建的方法，包括通过益生菌补充和粪便微生物群移植（FMT）等方法直接改变其组成。或者，可以改变肠道环境以支持益生菌定殖，这可以通过饮食变化以及使用益生元或合生元来实现。

5.1. 直接重建肠道微生物群

旨在修改肠道微生物群的直接干预措施作为潜在治疗策略已引起广泛关注，用于治疗各种胃肠道和免疫相关疾病。其中，粪便微生物群移植（FMT）已成为直接改变微生物群组成的相对成熟的方法之一。FMT是一种将健康供体的粪便悬浮液转移给受体的程序。此转移的给药可以通过口服摄入或灌肠完成。此过程的目的是在受体中恢复平衡、多样的微生物群，这可能有助于解决生态失调和减轻疾病症状。FMT已被证明通过增强肠道微生物群显著减少肠道炎症并促进免疫稳态。最近研究证明了FMT在促进健康肠道微生物群组成方面的功效。此干预已被证明增加CD4⁺ Foxp3⁺ Treg细胞的比例， thereby engendering a more robust immune regulatory environment。此外，FMT被观察到降低艰难梭菌感染复发率， underscoring its potential to mitigate the severity of gastrointestinal disorders。此外，研究结果表明FMT可以增强胃肠道内BAs的代谢。根据先前提到的微生物群研究结果，FMT已被证明通过调节短链脂肪酸、BAs和色氨酸代谢来增强肠道屏障功能和免疫系统功能， thereby alleviating intestinal inflammation。FMT的临床疗效现已 robustly established for the management of recurrent Clostridioides difficile infection (rCDI)。此外，该研究的发现表明此方法在诱导诊断为UC的患者缓解方面具有 promising potential， underscoring its broader therapeutic applicability。FMT的功效显著受受体特定因素和程序前调理的影响。例如，用抗生素预处理受体是耗尽内源性微生物群的关键策略。这导致形成 receptive ecological niche， thereby facilitating superior engraftment of donor-derived beneficial taxa, such as Bifidobacterium, and thus enhancing therapeutic outcomes。因此，受体的选择至关重要。肠道屏障完整性受损的患者可能经历不良事件风险升高，而早期肠道微生物群的干预也可能影响影响治疗功效的潜力。此发现表明受体的基线微生物组成显著影响程序的功效。来自供体的不同微生物群落的移植可以在受体上引发 divergent effects。研究证明，用万古霉素处理的小鼠粪便可以在受体CD4⁺ T细胞中诱导Th1/Th17极化，而甲硝唑被显示促进小鼠模型中的IL-10分泌。此发现表明捐赠粪便的处理和制备至关重要。供体的严格筛选和先进的样本处理是安全FMT方案的关键组成部分。为了减轻病原体传播风险，供体选择不仅涉及全面的临床评估，还涉及高通量测序模式。宏基因组学和16S rRNA基因测序常规用于分析供体的粪便微生物组，从而能够排除潜在病原体并表征微生物多样性。此外，生物加工的进步正在推动该领域从简陋的粪便材料配方转向更标准化和更安全的替代方案。这些包括冻干制剂（“冻干粉”）和精制的微生物联盟，如封装配方或基于细胞外囊泡的产品，旨在提高安全性、稳定性和剂量标准化。除了FMT，最近细菌工程技术的进步使得能够开发基于细菌的颗粒，这些颗粒可以靶向特定解剖位置用于预防和治疗各种疾病，包括IBD。这包括通过合成生物学方法修饰大肠杆菌， thereby facilitating its capacity to target tumor cells and augment T cell immune function by enhancing arginine metabolism。从微生物群落中提取的细胞外囊泡（EVs）移植 holds promise as a future therapeutic approach for intestinal inflammation。EVs preserve microbial function, reduce irritability。研究显示此方法比FMT治疗小鼠结肠炎更有效。然而，目前缺乏人类临床研究。

5.2. 间接重建肠道微生物群

虽然直接干预（如FMT）可以对肠道微生物群组成产生立竿见影的影响，但间接方法也在塑造微生物环境方面起关键作用。微生物群的组成及其功能特性受多种因素影响，包括饮食、宿主遗传学和肠道生理条件。肠道微生物群的定殖取决于胃肠道内 conducive environment 的存在，因为肠道的不同区域表现出对特定微生物群分类群的 predilection。例如，小肠具有相对较高的pH和活跃的消化酶，更有利于兼性厌氧菌的生长。相反，大肠 characterized by a lower pH and diminished enzyme activity， foster 严格厌氧菌的增殖和 thrive on fermentation 的微生物群丰度升高。这强调了修改肠道环境以促进有益微生物群增殖的重要性。已确定饮食是间接调节肠道微生物群的主要因素。例如，富含膳食纤维的饮食与SCFAs的产生相关，SCFAs已被证明 facilitate immune responses and maintain intestinal barrier function。大量研究证明，摄入富含纤维的饮食可以作为预防慢性病（包括肥胖、糖尿病和心血管疾病）发展的措施。在利用动物的实验模型中，摄入高纤维含量的饮食被证明增加肠道内SCFAs的产生。这反过来被证明促进Treg细胞功能， thereby alleviating symptoms of inflammatory diseases。类似地，富含益生元（果胶、瓜尔胶、木聚糖和果聚糖）的食物被证明鼓励产生SCFAs的有益微生物群的生长。这些SCFAs被证明在减少肠道炎症和保存肠道健康方面起 pivotal role。此外，促进色氨酸被肠道微生物群代谢的饮食习惯，如富含鱼、禽和乳制品的饮食，被显示激活AhR信号通路， thereby improving immune homeostasis in the intestinal。而且，高脂肪和高糖的饮食（常见于肥胖个体）与减少的SCFAs和BAs代谢、减少的有益微生物群丰度和增加的肠道通透性相关，这可导致炎症。相反，摄入不健康的西方饮食（ characterized by elevated levels of fat and sugar）被证明破坏肠道微生物群的组成， thereby exacerbating inflammatory responses。例如，肥胖个体在其肠道微生物群中表现出肠杆菌科丰度增加，导致肠道微生物群平衡破坏和 subsequent activation of the TLR inflammatory pathway， thereby leading to exacerbated intestinal inflammation。此外，有可能此肥胖肠道微生物群是遗传的。功能性食品也代表此策略的基石。越来越多研究证明植物衍生多糖作为益生元底物选择性促进有益属（如乳酸杆菌和双歧杆菌）。此选择性促进被显示刺激健康促进SCFAs的产生。某些益生元的膳食组合可以增加肠道中梭菌属和拟杆菌属的丰度。这些细菌在IBD患者中显著减少。然而，一个 significant technological challenge 是确保这些和其他敏感生物活性化合物（必需油脂、不饱和脂肪酸）的稳定性和靶向递送。为了解决此挑战，采用先进的封装和递送系统， incorporating 基于纳米技术的配方、冻干（冷冻干燥）和喷雾干燥。这些系统的主要功能是保护分子免受胃肠道降解，并使其能够在肠腔内释放。因此，饮食修改被证明对肠道微生物群组成和免疫功能施加 pivotal influence，具有在管理肠道相关疾病方面提供益处的潜力。此外，肠-脑轴作为通过生活方式因素进行微生物调节的关键途径。大量研究证明慢性心理压力是导致肠道生态失调的一个 contributing factor。相反，生活方式修改，包括定期体育锻鍊和充足睡眠，被证明 counteract these detrimental effects and restore microbial homeostasis。证据支持此关联；例如，在剥夺睡眠的小鼠模型中的研究显示，褪黑激素补充不仅提高肠道SCFA浓度，还改善系统健康参数。集体地，这些基于饮食和生活方式的 approach 代表强大的、非药理学策略用于间接塑造肠道微生物组，为维持宿主健康和预防疾病提供 promising avenues。

6. 结论

总之，肠道炎症和免疫稳态由CD4⁺ T细胞复杂调控，其功能受肠道微生物群衍生的代谢物显著影响。生态失调（定义为微生物群落组成的破坏和 resulting alteration in metabolite production）被观察到将免疫平衡转向过度炎症反应，如在IBD中所见。通过FMT、益生菌和饮食修改等干预措施恢复健康微生物群已证明有效重新校准免疫反应和减少肠道炎症。未来，对微生物群与CD4⁺ T细胞之间相互作用的更深刻理解可能导致开发预防和治疗干预措施的新机会。早期生命微生物定殖具有 particular significance，因为初始微生物群暴露被证明对终生免疫健康施加深远影响。例如，婴儿微生物群定殖的差异受分娩方式和母乳喂养的影响，这对 later in life 发展免疫介导疾病的概率有 substantial impact。因此，未来研究应优先制定策略，通过靶向益生菌或益生元干预增强早期微生物定殖。此外，基于微生物的疗法在成人中的潜力表明需要进一步调查。个性化微生物组治疗、精心设计的饮食和 engineered 以选择性增加有益微生物代谢物的尖端益生菌的出现标志着管理慢性肠道炎症和相关病理学的范式转变。 beyond the realm