舒沃替尼单药治疗EGFR外显子20插入突变且PD-L1高表达晚期肺腺癌：一项突破性病例报告与临床启示

本刊推荐：本文首次报道EGFR外显子20插入突变合并PD-L1高表达（TPS 80%）晚期肺腺癌患者，经免疫化疗不耐受后采用国产创新药舒沃替尼（sunvozertinib）维持治疗，实现34个月超长无进展生存期（PFS）。该案例为EGFR 20ins这一难治突变人群提供了前沿治疗范本，凸显口服靶向药物在特殊分子表型患者中的临床价值与安全性优势。

　　

Abstract

作为非小细胞肺癌（NSCLC）的关键致癌驱动因子，表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入突变占EGFR突变型NSCLC的2–5%，且呈现显著异质性。传统EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）对该突变无效。舒沃替尼是一种口服、强效、高选择性的EGFR-TKI，已在中国获批用于携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC二线治疗。历史上，EGFR外显子20插入且程序性死亡配体1（PD-L1）高表达患者常接受免疫联合化疗。本病例报告描述了一例对一线免疫化疗不耐受的患者，后续改用舒沃替尼维持治疗，获得延长的无进展生存期，且安全性和耐受性可控。这些发现表明，舒沃替尼可能是EGFR外显子20插入NSCLC患者有前景的一线治疗选择。

Introduction

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的组织学类型，约占85%。EGFR突变是NSCLC中最常见的驱动突变之一，在亚洲非鳞状NSCLC患者中约占50%。在NSCLC中，基因突变与靶向治疗的疗效相关。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）在EGFR外显子19缺失（exon19-Del）和外显子21 L858R点突变（exon21-L858R）中显示出显著的临床获益，已成为这些患者的标准治疗。

EGFR外显子20插入突变是EGFR突变的一个独特亚型，排名第三。传统的EGFR-TKIs对EGFR外显子20插入阳性NSCLC疗效有限。研究表明，标准剂量或双倍剂量的第三代EGFR-TKIs均未为EGFR外显子20插入NSCLC患者带来显著临床获益。在2025年之前，中国尚未批准针对EGFR外显子20插入NSCLC的一线靶向疗法。根据2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，此类病例被视为无已知驱动突变的晚期或转移性NSCLC进行治疗，通常采用全身化疗。根据Flatiron Health数据库的数据，截至2020年5月，化疗方案是此类情况最常用的一线治疗。随着免疫检查点抑制剂的兴起，其与化疗的联合已成为PD-L1高表达且携带EGFR外显子20插入突变患者的一种选择。值得注意的是，约24.1%的EGFR外显子20插入NSCLC患者表现出PD-L1阳性。EGFR外显子20插入可能通过下游信号通路（如PI3K-AKT和MAPK通路）上调PD-L1表达，从而促进免疫抑制性肿瘤微环境。然而，化疗方案疗效有限，且携带EGFR外显子20插入突变患者的预后通常比经典EGFR突变患者更差，这凸显了对更有效一线治疗的迫切需求。此外，与口服TKIs相比，静脉化疗方案可能导致更高的不良事件（AEs）发生率，致使部分患者无法耐受治疗。因此，对于EGFR外显子20插入突变患者，仍迫切需要改进的治疗方案。

舒沃替尼是一种口服、不可逆、选择性的EGFR-TKI，靶向EGFR外显子20插入以及EGFR敏感突变、T790M突变和罕见突变，对野生型EGFR活性较弱。2023年8月，它首次获得中国国家药品监督管理局批准，用于携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的二线或后线治疗。在本研究中，我们报告一例晚期肺腺癌患者，携带EGFR外显子20插入突变且PD-L1高表达，对免疫检查点抑制剂和化疗不耐受。该患者后续改用舒沃替尼，获得了延长的无进展生存期（PFS）。该病例凸显了舒沃替尼作为EGFR外显子20插入NSCLC一线治疗的潜力，并为临床实践提供了宝贵见解。

Case Presentation

2022年2月，一名67岁男性因咳嗽月余就诊。胸部计算机断层扫描（CT）显示：1）左肺门及左肺上叶软组织肿块，轻度强化（7.4 × 4.3 cm）；2）双肺门及纵隔淋巴结肿大，最大者1.9 × 1.3 cm，伴中心低密度坏死；3）双肺多发大小不等结节及散在高密度斑点；4）双侧肋骨及胸椎多处骨病变证据。患者美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为1，否认吸烟史或重大既往病史。

随后对左颈淋巴结进行活检，病理检查证实为肺来源腺癌。肿瘤纯度经病理学家评估确认高于30%，确保样本适用于分子谱分析。下一代测序由安徽安龙基因科技有限公司进行，结果显示EGFR外显子20插入（c.2315_2316ins3; p.P772delinsPH），突变丰度为22.4%。免疫组化分析进一步显示PD-L1强表达（22C3检测），肿瘤比例评分（TPS）为80%，联合阳性评分（CPS）为80。基于影像学发现，包括增强脑磁共振成像（MRI）、浅表淋巴结超声、骨扫描（ECT）和增强腹部CT，患者分期为cT4N3M1c，根据AJCC TNM分期系统（第8版）对应IVB期。脑MRI未见颅内转移证据。超声发现双侧颈部和锁骨上淋巴结多发低回声病变，提示淋巴结转移。骨扫描显示颅骨、肋骨、脊柱和右肩胛骨多处不规则放射性摄取增高灶，符合广泛骨转移。增强腹部CT未见肝脏或肾上腺受累。由于经济原因未进行正电子发射断层扫描（PET）/CT。

Treatment Course

2022年3月1日，患者开始接受替雷利珠单抗（200 mg，第1天，每3周一次）、培美曲塞（500 mg/m2，第1天，每3周一次）和卡铂（AUC = 5，第1天，每3周一次）治疗，共6个周期。在接下来的4个月内，肿瘤持续缩小，最大直径从7.4 cm减小至4.9 cm。在此期间，患者出现1级白细胞减少（根据CTCAE v5.0），使用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（齐鲁制药，济南）处理。

2022年7月9日，治疗调整为维持治疗，包括替雷利珠单抗和培美曲塞，持续额外7个月。肿瘤大小继续减小，最大直径从4.9 cm减小至4.1 cm。然而，在此阶段患者出现1级白细胞减少、1级疲劳和1级腹泻。这些不良事件定期监测并对症处理。

2023年2月17日，由于持续疲劳和腹泻，停用替雷利珠单抗，患者转为培美曲塞单药治疗，持续10个月。更改方案后，疲劳和腹泻缓解。然而，肿瘤大小从4.1 cm逐渐增加至4.4 cm。疾病保持稳定，并观察到1级白细胞减少。

2023年12月，患者出现1级静脉炎，导致静脉通路困难。因此，停用培美曲塞。2023年12月15日，治疗改为舒沃替尼，每日口服300 mg。更改后，肿瘤继续从4.4 cm缩小至3.8 cm。截至提交本报告时，舒沃替尼已使用13个月，无疾病进展证据。在此期间，患者出现1级腹泻和1级甲沟炎，均通过对症处理改善。

至今，患者的治疗已从免疫联合化疗转变为舒沃替尼维持，总PFS已达到34个月。

Discussion

携带EGFR外显子20插入的NSCLC主要影响从不吸烟者、女性、腺癌患者和亚裔人群，且发病年龄显著较轻。探索新诊断和治疗策略的最新进展增进了对EGFR外显子20插入NSCLC的理解和管理。就转移而言，最常见部位是骨、脑和肝。据报道，约39%的患者在诊断时即存在脑转移。此外，EGFR外显子20插入突变患者通常预后较差，其PFS不到经典EGFR突变病例的一半。由于这些突变结构独特、亚型多样、恶性程度高且异质性强，化疗、免疫治疗以及第一至第三代EGFR-TKIs等传统治疗方法对EGFR外显子20插入NSCLC疗效有限。在本病例中，患者表现出持续的肿瘤缩小和长达34个月的PFS，凸显了舒沃替尼作为EGFR外显子20插入阳性NSCLC有前景治疗选择的潜力。

尽管EGFR突变患者通常表现出较低的PD-L1表达，但一部分EGFR突变患者显示PD-L1表达升高。此类病例的最佳治疗策略仍是持续争论的话题。在迄今为止的相关研究中，CHRYSALIS研究（NCT02609776）数据显示amivantamab作为后线治疗的客观缓解率（ORR）为40%，而EXCLAIM研究（NCT02716116）报告mobocertinib在后线设置中的ORR为28%。Amivantamab和mobocertinib已被FDA批准用于治疗NSCLC的EGFR外显子20插入突变，但在患者入院时（2022年3月）中国尚未可用，这需要选择替代治疗方案。根据ASCO指南，对于EGFR外显子20插入突变患者，临床医生可提供化疗联合amivantamab作为一线治疗。在无法获得amivantamab的情况下，应考虑与非驱动突变方案一致的标准治疗。考虑到该患者PD-L1高表达，治疗决策参考了几项免疫治疗研究的结果，包括：1) KEYNOTE-024 (NCT02142738)：PD-L1表达≥50%患者中帕博利珠单抗单药治疗的中位PFS为10.3个月（95%置信区间[CI]，6.7个月至未达到），显著长于单独化疗的6.0个月（95% CI，4.2至6.2个月）（风险比[HR]=0.50；95% CI，0.37至0.68；p<0.001）；2) KEYNOTE-189 (NCT02578680)：帕博利珠单抗联合化疗的中位PFS为8.8个月（95% CI，7.6至9.2个月），而单独化疗为4.9个月（95% CI，4.7至5.5个月）（HR=0.52；95% CI，0.43至0.64；p<0.001）；以及3) RATIONALE-304 (NCT03663205)：替雷利珠单抗联合化疗的中位PFS为9.7个月，而单独化疗为7.6个月（HR=0.645；p=0.004）。值得注意的是，在PD-L1表达≥50%的患者中，HR为0.308，表明该亚组获益显著增强。基于患者的高PD-L1表达并遵循中国现有指南，该患者按照驱动基因阴性NSCLC的方案进行治疗，使用替雷利珠单抗联合铂类化疗。随后，患者转为替雷利珠单抗加单药化疗或单药维持化疗，持续无疾病进展。然而，到2023年12月，长期使用替雷利珠单抗和培美曲塞导致不良事件——如疲劳、腹泻和静脉炎——促使患者停用静脉治疗。在此背景下，迫切需要一种兼具疗效和安全性的药物来维持治疗获益。

在PAPILLON III期试验（NCT04538664）中，amivantamab联合化疗（卡铂-培美曲塞）治疗晚期EGFR外显子20插入NSCLC的中位PFS为11.4个月，而单独化疗为6.7个月（HR=0.40；95% CI，0.30–0.53；p<0.001）。联合组的ORR为73%，而化疗组为47%，凸显了疾病控制的显著改善。然而，amivantamab当时在中国仍不可用。在EXCLAIM-2 III期研究（NCT04129502）中，mobocertinib单药治疗在EGFR外显子20插入NSCLC的一线设置中未显示出优于化疗（两组中位PFS均为9.6个月；HR=1.04；95% CI，0.77–1.39；p=0.803），导致其从全球市场撤市。相比之下，WU-KONG6研究（NCT05712902）表明，舒沃替尼单药治疗在既往治疗过的晚期EGFR外显子20插入NSCLC患者中实现了61%的ORR和6.5个月的中位PFS。最常见的3级或以上治疗相关不良事件是血肌酸磷酸激酶升高（104例中的18例[17%]）、腹泻（8例[8%]）和贫血（6例[6%]）。最常见的严重治疗相关不良事件包括间质性肺病（5例[5%]）、贫血（3例[3%]）、呕吐（2例[2%]）、恶心（2例[2%]）和肺炎（2例[2%]）。基于这些结果，舒沃替尼于2023年8月在中国获批，成为当时中国唯一可用的针对EGFR外显子20插入的靶向治疗。此外，WU-KONG1/15研究（NCT03974022; NCT05559645）的汇总数据显示，舒沃替尼在晚期EGFR外显子20插入NSCLC的一线治疗中显示出令人鼓舞的疗效，确认的ORR为78.6%，中位PFS为12.4个月。安全性特征与既往发现一致，最常见的治疗出现的不良事件是腹泻、肌酸磷酸激酶升高和皮疹。最近，CLN-081（zipalertinib, NCT04036682）也显示出鼓舞人心的活性，在重度预处理过的EGFR外显子20插入NSCLC患者中以100 mg每日两次的剂量实现了41%的部分缓解率，且安全性良好。这些研究证明了其有前景的疗效和可控的安全性特征，促使我们使用舒沃替尼作为该患者的维持治疗。截至本报告提交日期，该病例已使用舒沃替尼13个月，患者肿瘤持续缩小并实现持久的疾病控制，无进展迹象。

最新的中国专家共识推荐舒沃替尼作为晚期或转移性EGFR外显子20插入NSCLC的首选二线治疗。然而，中国尚无可用的标准化一线疗法。对于无法耐受或拒绝化疗且体能状态受损的患者，可考虑将舒沃替尼作为一线治疗。在本病例中，长期使用免疫治疗和化疗导致的不良事件引发不耐受，促使停用这些治疗。随后使用舒沃替尼作为维持治疗，使患者得以维持疾病控制。与PAPILLON试验中amivantamab联合化疗组11.4个月的中位PFS相比，我们的患者获得了更长的PFS，凸显了舒沃替尼在晚期EGFR外显子20插入NSCLC一线管理中的潜力。

对于同时存在EGFR突变和PD-L1高表达的患者，免疫治疗与靶向治疗联合的临床获益尚不明确，且存在免疫相关不良事件增加的风险。文献表明，免疫治疗与靶向治疗联合可能导致总体不良事件率高达94.5%，其中≥3级事件占47.3%。值得注意的是，间质性肺病的发生率升高，可能归因于给药时间和顺序。多项临床试验——CheckMate-012、KEYNOTE-021和TATTON研究——未能显示在晚期EGFR突变NSCLC中联合或序贯使用EGFR-TKIs与PD-1/PD-L1抑制剂具有明确的生存获益，反而报告了高毒性率。在TATTON试验中，奥希替尼联合度伐利尤单抗的间质性肺病发生率高达38%，导致入组提前终止和III期CAURAL试验（NCT02143466; NCT02454933）提前关闭。相比之下，在本病例中，患者最初从免疫联合化疗中获益，但因不良事件停止治疗。停用替雷利珠单抗十个月后，开始使用舒沃替尼，在舒沃替尼治疗期间，仅观察到1级腹泻和甲沟炎。这些不良事件与舒沃替尼已知的安全性特征一致，未出现间质性肺病等严重毒性。这表明，在停用免疫治疗和开始靶向治疗之间留有足够的时间间隔，可能会减轻严重毒性的风险。因此，在经过适当的洗脱期后换用舒沃替尼似乎是可行的，并能产生持续的临床获益。

本病例报告的一个显著局限性是缺乏跨治疗阶段的PD-L1表达和EGFR外显子20插入变异等位基因频率的连续评估。此类分析将为不同疗法响应下的克隆演变和生物标志物动态提供宝贵见解。不幸的是，由于患者体能状态下降和临床考虑，在该病例中进行重复肿瘤或液体活检不可行。此外，在替雷利珠单抗停用和舒沃替尼启动之间10个月的洗脱期，没有正式的药物代谢动力学或药效学考虑，因为目前尚无关于在EGFR突变NSCLC中序贯使用免疫治疗和EGFR-TKIs的既定指南。而且，该患者异常延长的PFS可能受到序贯治疗累积获益的影响，而非单独舒沃替尼单药治疗，限制了与历史对照的直接比较。此外，由于舒沃替尼治疗期间无进展，未进行进展后活检或液体活检。值得注意的是，获得性耐药舒沃替尼的风险仍然是长期治疗需要考虑的重要限制因素，因为EGFR外显子20插入NSCLC的耐药机制，如继发性EGFR突变（例如C797S）或旁路信号通路，仍在阐明中。此外，由于组织可用性有限，未进行肿瘤微环境特征（例如T细胞浸润）或基因组相关因素（例如STK11/KEAP1突变）的分析以解释该病例的高PD-L1表达。未来需要进行包含全面生物标志物监测（包括进展后分子谱分析和肿瘤微环境因素探索）的前瞻性研究，以更好地理解EGFR外显子20插入阳性NSCLC中的这些动态。

Conclusions

据我们所知，这是首例报道的EGFR外显子20插入且PD-L1高表达NSCLC患者，在对免疫化疗不耐受后使用舒沃替尼作为维持治疗获得持久疾病控制。值得注意的是，患者保持了近3年的长PFS，且不良作用可控。这一结果强调了舒沃替尼作为这一具有挑战性患者群体有前景的一线选择药物的潜在作用，并凸显了在前瞻性临床试验（例如WU-KONG28 [NCT05668988]）中进行进一步研究的必要性。

Consent for Publication

作者已获得患者同意发布病例细节和任何伴随图像。机构政策不要求伦理委员会批准。

Disclosure

作者报告在本工作中无利益冲突。