COVID-19大流行对感染性胰腺坏死中多重耐药菌感染的深远影响：一项基于前瞻性队列的间断时间序列分析

本综述基于前瞻性队列研究，运用间断时间序列分析（ITSA）揭示COVID-19大流行期间严格感染防控（IPC）措施显著降低感染性胰腺坏死（IPN）患者的多重耐药菌（MDRO）感染率（44.8% vs 81.1%, P<0.001），并减少预防性抗菌药物使用及ICU停留时间。研究为后疫情时代抗菌药物管理及ICU资源优化提供了关键循证依据。

　　

引言

急性胰腺炎（AP）是导致胃肠道急症住院的最常见病因，而感染性胰腺坏死（IPN）则是其最严重的并发症之一。近年来，IPN患者中由多重耐药菌（MDRO）引起的感染比例持续攀升。抗菌药物耐药性（AMR）问题不仅日益普遍，更与IPN患者的不良临床结局及死亡率升高密切相关。

COVID-19大流行对全球医疗系统产生了深远影响。尽管有观点认为大流行可能导致AMR率上升，但严格的感染预防与控制（IPC）措施，如强化的卫生规范和个人防护装备（PPE）的广泛使用，也可能在医疗和社区环境中抑制MDRO的传播。中国在疫情期间严格执行了动态清零政策，直至2022年12月突然调整。对于因长期ICU停留、有创干预和频繁抗菌药物暴露而极易发生医院内MDRO传播的IPN患者而言，这些政策转变可能塑造了独特的感染模式。本研究旨在探讨大流行如何影响IPN中的MDRO发病率。

方法

本研究是对中南大学湘雅医院IPN患者前瞻性数据库的一项事后分析，重点关注2016年至2024年收治的患者。根据COVID-19相关IPC政策将患者分为三个时期：大流行前（2016–2019年）、大流行期（2020–2022年）和大流行后（2023–2024年）。研究的主要目的是比较不同阶段MDRO感染的发生率，次要目的是确定MDRO感染的危险因素。

IPN的诊断依据修订后的亚特兰大分类标准，并通过首次经皮引流或手术干预中获得的胰周液或胰腺坏死组织培养阳性来确认。MDRO定义为对三类或以上抗菌药物类别中至少一种药物耐药的微生物，主要包括碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）、产超广谱β-内酰胺酶大肠杆菌（ESBLp）、碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）等。预防性抗菌药物使用定义为在没有任何明显胰周或胰外感染的情况下使用抗生素。

统计分析采用逻辑回归和间断时间序列分析（ITSA），以识别风险因素和纵向趋势。

结果

患者特征

本研究共分析了336例IPN患者的数据，其中大流行前148例（42.8%），大流行期105例（31.3%），大流行后93例（27.7%）。患者中位年龄47.0岁，男性占74.9%。58.7%为重症急性胰腺炎（SAP）。总体MDRO感染率为60.1%，预防性抗菌药物使用率为74.3%，87.9%的患者接受了阶梯式手术 approach。总死亡率为22.0%。

MDRO感染趋势

从2016年到2019年，MDRO感染比例呈上升趋势，2018年达到峰值85.1%。从2020年开始，该比例急剧下降，2021年降至最低点，此后缓慢回升。共从胰周积液标本中培养出616株微生物分离株，其中231株（37.5%）被归类为MDRO，以CRKP（39.8%）和CRAB（31.2%）为主。

与大流行前相比，大流行期间MDRO感染率（44.8% vs 81.1%, P<0.001）、预防性抗菌药物使用率（64.8% vs 85.1%, P<0.001）、ICU中位停留时间（6.0天 vs 15.0天, P<0.001）和住院时间（54.0天 vs 62.5天, P=0.021）均显著降低。

大流行期与大流行后组的MDRO感染率无显著差异（44.8% vs 44.1%, P=0.924），预防性抗菌药物使用率和ICU停留时间也无显著差异。但大流行后组SAP比例和手术干预次数更高。

逻辑回归分析

多因素逻辑回归分析确定预防性抗菌药物使用（OR 17.28, 95% CI 7.81–38.24, P < 0.001）、ICU停留时间（OR 1.07, 95% CI 1.04–1.10, P <0.001）和COVID-19大流行（OR 0.21, 95% CI 0.11–0.40, P <0.001）是MDRO感染的独立相关因素。伴有MDRO感染的患者肠瘘发生率（30.3% vs 8.7%; P<0.001）、住院时间（中位数：62.00天 vs 52.00天, P< 0.001）、死亡率（30.8% vs 8.7%; P<0.001）和手术干预次数均更高。

间断时间序列分析（ITSA）

采用多分段ITSA评估大流行对MDRO感染、预防性抗菌药物使用和ICU停留时间纵向趋势的影响。与大流行前相比，大流行期间MDRO感染趋势显著下降，约每季度下降4.7%（P = 0.006）。在大流行后时期，与大流行期相比，观察到MDRO感染水平出现显著的立即性升高（β=0.308, P=0.040），但其后的趋势变化无统计学意义。预防性抗菌药物使用的比例也观察到类似的趋势变化，大流行期间趋势约每季度下降3.0%（P = 0.10）。三个时期ICU停留时间的变化无统计学意义。

讨论

据我们所知，这是首个采用ITSA评估根据大流行相关IPC政策划分的三个时期中AP患者MDRO感染趋势的研究。本研究揭示了COVID-19大流行与MDRO感染之间的动态关系，有三个重要发现：大流行期间MDRO感染显著减少，并在大流行后时期维持在较低水平；COVID-19限制放松后，MDRO发病率出现短暂反弹，但未达到大流行前水平；预防性抗菌药物使用和ICU停留时间的持续减少是MDRO感染的关键可改变因素。

AMR每年在全球造成至少127万人死亡，构成严重威胁。COVID-19大流行加剧了AMR危机，抗菌药物的过度使用和误用是主要驱动因素。然而，严格的IPC措施，如手卫生和佩戴口罩，也可能降低医院内MDRO的传播率。

本研究采用多分段ITSA评估了大流行对MDRO感染比例的影响。大流行开始时观察到MDRO感染的显著下降趋势。2023年IPC策略放松后，MDRO感染出现立即上升，但此后未观察到显著的持续变化。尽管大流行后时期SAP病例比例增加且手术干预率相对较高，但MDRO感染的总体水平仍显著低于大流行前。这些发现表明COVID-19及其相关IPC政策对IPN患者的MDRO感染产生了显著影响。

MDRO感染对AP患者是严重威胁，会增加发病率和死亡率。先前研究显示IPN中MDRO感染比例从2010年的16.7%上升至2019年的74.6%。本研究发现，随着COVID-19相关的严格IPC措施的实施，IPN患者的MDRO感染率从80.6%大幅下降至44.8%，同时ICU停留时间和预防性抗菌药物使用减少。ICU停留时间延长与MDRO感染的发展相关。

IPN的早期诊断具有挑战性，可能导致抗生素过度使用，从而增加MDRO的选择压力。COVID-19疫情爆发后，中国国家卫生健康委员会于2020年发布了一系列法规和通知，旨在改善医院感染控制并促进抗菌药物的合理使用。本研究结果与这些发现一致。此外，自2019年以来，二代测序（NGS）技术已用于IPN诊断，有助于指导精准抗菌治疗，减少广谱抗生素的使用。COVID-19大流行后严格防控措施的解除引起了人们对AMR潜在增加的担忧，本研究的趋势支持了这一观点，但总体比例仍显著低于大流行前，表明COVID-19相关政策措施可能持续发挥作用。

本研究存在几个局限性。首先，单中心设计可能影响结果的普遍性。其次，尽管对前瞻性队列的事后分析提供了纵向见解，但观察性研究性质限制了因果推断。第三，COVID-19缓解策略的异质性可能导致不同医疗系统间出现不同的AMR轨迹。

结论

IPN患者中的MDRO感染率在COVID-19大流行期间显著降低，这可能与疫情相关的变化有关，如因严格的感染控制措施而减少的预防性抗生素使用和缩短的ICU停留时间。这凸显了优化IPC策略以遏制耐药感染传播的重要性。虽然大流行有助于减少MDRO传播，但持续的抗菌药物管理和感染控制努力对于保持这些改进至关重要。