一例罕见的左旋甲状腺素过量服用病例

《Journal of Endocrinology, Metabolism and Diabetes of South Africa》：A rare case of levothyroxine overdose

患者因自杀企图一次服用10,000μg左甲状腺素（LT4）和500mg华法林，无急性症状但FT4显著升高（>100pmol/L），INR 10.61。经维生素K纠正华法林中毒，停用LT4并密切监测，7天后FT4降至正常范围。提示LT4过量可能呈现延迟毒性，需长期监测。

　　本案例报告了一位36岁非洲男性因自我伤害故意摄入过量左甲状腺素（LT4）和华法林而导致的中毒事件。尽管LT4作为治疗甲状腺功能减退的标准药物，其过量摄入可能引发严重的临床后果，但实际报告的案例却十分有限，尤其是在成人中更为少见。本文通过详细描述该病例，探讨了LT4过量摄入的临床表现、诊断方法、治疗策略及潜在的并发症，并强调了在类似情况下进行密切监测的重要性。

### LT4与甲状腺功能减退的背景

左甲状腺素（LT4）是一种合成的甲状腺激素，其化学结构与人体自然产生的甲状腺素（T4）完全相同。它被广泛用于治疗甲状腺功能减退，这是一种由于甲状腺激素分泌不足导致的代谢性疾病。全球范围内，约有2亿人被诊断患有甲状腺疾病，其中甲状腺功能减退的发病率约为5%至10%。然而，具体到南非，由于医疗资源分布不均和诊断标准的差异，其患病率尚未有明确统计数据，但普遍认为与全球趋势相近。

LT4的吸收主要发生在小肠，其吸收速度受到多种因素的影响，包括年龄、饮食习惯以及胃肠道的健康状况。一旦进入血液，LT4会与血浆蛋白结合，但只有游离形式的T4（FT4）具有生物活性。FT4在组织中进一步转化为活性更强的三碘甲状腺原氨酸（T3），从而调节身体的新陈代谢、体温、蛋白质合成以及神经系统的发育和功能。T3还对心血管系统和能量代谢起到关键作用。LT4的代谢主要通过肝脏的脱碘作用完成，随后经尿液和粪便排出体外。

尽管LT4在临床上应用广泛，但其过量摄入可能引发严重的健康问题。特别是当摄入剂量超过5000微克时，可能诱发甲状腺功能亢进（thyrotoxicosis），表现为心律失常、心动过速、癫痫发作，甚至在极端情况下导致甲状腺危象（thyroid storm）。然而，由于LT4中毒的临床表现并不总是明显，且常被低估，导致许多病例未能及时识别和处理。此外，由于LT4在自杀行为中并非常见选择，因此相关研究资料也较为匮乏。

### 案例描述

该患者为36岁男性，患有人类免疫缺陷病毒（HIV），并正在接受固定剂量组合的抗逆转录病毒治疗（ART），包括替诺福韦300毫克、拉米夫定300毫克和多替拉韦50毫克。他没有既往的艾滋病相关机会性感染史。此外，他有风湿性心脏病病史，10年前接受了二尖瓣置换手术，并长期服用抗凝药物华法林（每日5毫克），以预防血栓形成。他还服用β受体阻滞剂（卡维地洛，每日两次，每次25毫克）和醛固酮受体拮抗剂（螺内酯，每日25毫克）以优化心脏功能。

六年前，他被诊断患有格雷夫斯病（Graves’ disease），这是一种自身免疫介导的甲状腺功能亢进症。在接受放射性碘治疗后，他的甲状腺功能恢复至减退状态，因此开始服用LT4 100微克/日。此次事件中，他故意服用了约10000微克的LT4（相当于100片100微克的药片）以及500毫克的华法林（相当于100片5毫克的药片），意图自杀。他于摄入后11小时到达急诊科，当时意识清醒，未报告恶心、呕吐、腹痛、晕厥、心悸或出血症状。他的生命体征稳定，血压为121/87毫米汞柱，心率70次/分钟，呼吸频率18次/分钟，体温37摄氏度，血氧饱和度为96%（空气呼吸），血糖水平为4.7毫摩尔/升。临床检查未发现甲状腺肿大或甲状腺危象的迹象，也未发现心力衰竭的体征。其余检查结果均正常，静脉血气分析无异常，心电图显示正常窦性心律，胸部X光仅显示金属二尖瓣，其余无异常。

初步的实验室检查结果显示，该患者的FT4水平显著升高，超过100皮摩尔/升（正常参考范围为11.9至21.6皮摩尔/升）。由于实验室检测的上限为100皮摩尔/升，且未对样本进行稀释，实际FT4水平可能更高。此外，他的促甲状腺激素（TSH）水平为1.52毫国际单位/升（正常范围为0.27至4.20毫国际单位/升），提示垂体对甲状腺激素的负反馈抑制并未发生。与此同时，他的国际标准化比值（INR）显著升高至10.61，凝血酶原时间延长至88.9秒，表明华法林的抗凝作用可能已经导致严重的凝血功能障碍。

由于患者存在华法林中毒的风险，医生立即给予了维生素K以逆转抗凝效应，并暂停了LT4和华法林的治疗。然而，考虑到其心脏功能的稳定，卡维地洛和螺内酯的使用被继续保留。随后，患者被安置在高护理病房进行密切监测，并在48小时内重复检测T4水平和INR。心理学团队也被邀请参与治疗，以提供心理健康支持和应对策略。患者接受了认知行为疗法（CBT）以管理负面思维，还学习了放松训练和呼吸技巧以缓解焦虑和压力。医生建议他将这些策略应用于日常生活，并安排了门诊随访，以便持续跟踪其心理和生理状况。

### LT4中毒的临床表现与诊断挑战

LT4中毒的临床表现通常包括心悸、心动过速、焦虑、震颤、体重减轻、腹泻以及体温升高。然而，这些症状并不总是显著，尤其是在患者已经长期服用LT4的情况下，其身体可能已经适应了药物的剂量，从而在短时间内难以察觉过量摄入的影响。此外，LT4中毒可能与其他疾病或药物相互作用混淆，进一步增加了诊断的难度。

在本案例中，尽管患者摄入了大量LT4，但他在就诊时并未表现出典型的甲状腺功能亢进症状。这可能与以下几个因素有关：首先，患者在摄入前已长期服用LT4，身体可能已经形成了某种程度的适应；其次，他同时服用了华法林，这可能掩盖了某些症状，如心律失常或出血倾向；最后，他的TSH水平正常，提示垂体对T4的负反馈机制尚未被完全抑制，从而延迟了毒性反应的出现。因此，该病例表明，在某些情况下，LT4中毒可能不会立即显现，而是需要更长时间才能观察到明显的临床表现。

值得注意的是，LT4中毒的诊断依赖于实验室检测，尤其是FT4和TSH水平的评估。在患者摄入后，TSH水平通常会显著降低，而FT4水平则会迅速升高。然而，由于LT4的半衰期较长（约7.5天），其毒性可能在摄入后的几天甚至几周内逐渐显现。因此，即使患者在就诊时未表现出症状，仍需进行持续的监测，以防止迟发性并发症的发生。

### LT4中毒的潜在机制

LT4中毒的潜在机制涉及多个层面，包括甲状腺激素的代谢、转化以及与受体的结合。首先，LT4在体内被转化为活性更强的T3，这一过程主要发生在肝脏和周围组织中。当LT4摄入过量时，体内T3的水平可能迅速上升，从而引发一系列代谢和心血管反应。然而，某些情况下，如患者已经长期服用LT4，其身体可能通过增加T4向逆三碘甲状腺原氨酸（rT3）的转化来减少毒性。rT3是一种生物活性较低的甲状腺激素，它可以通过竞争性结合甲状腺受体，从而降低T3的毒性作用。

此外，LT4与甲状腺结合球蛋白（TBG）的结合能力在高剂量时会增强，这可能导致游离T4（FT4）的水平相对较低。然而，TBG的结合能力是有限的，当摄入剂量过高时，TBG可能被饱和，从而导致游离T4水平升高。这种情况下，即使总体的T4水平未显著增加，FT4水平也可能升高，进而引发毒性反应。

另一个重要的机制是肝脏对T4的代谢能力。当体内T4水平过高时，肝脏可能会加速其代谢，从而减少其在血液中的浓度。然而，这种代谢过程可能需要较长时间才能发挥作用，因此在短期内可能难以有效降低T4水平。

### LT4中毒的治疗策略

LT4中毒的治疗主要依赖于支持性措施和对症处理。首先，应立即停止LT4的摄入，并密切监测患者的临床状况。在某些情况下，医生可能会考虑使用β受体阻滞剂（如普萘洛尔）来抑制T4向T3的转化，从而减少甲状腺激素的生物活性。然而，需要注意的是，β受体阻滞剂并不能直接降低T4水平，而是通过减少其在体内的转化来缓解症状。

对于严重中毒的患者，尤其是当摄入剂量超过10毫克时，医生可能会考虑使用胆汁酸结合树脂（如考来烯胺）和糖皮质激素（如地塞米松、泼尼松或氢化可的松）。考来烯胺通过与T4结合，促进其从肠道排出，从而减少其在体内的吸收。然而，该药物可能对肝脏造成一定的毒性，因此在使用过程中需要密切监测肝功能。糖皮质激素则通过抑制T4向T3的转化，减少甲状腺激素的生物活性，从而缓解症状。

此外，对于存在其他药物相互作用的患者，如同时服用华法林，医生需要特别关注其凝血功能。在本案例中，患者摄入了大量华法林，导致严重的凝血功能障碍。因此，医生给予了维生素K以逆转抗凝效应，并在凝血功能恢复后重新开始抗凝治疗。

### 临床管理的注意事项

在处理LT4中毒时，医生需要考虑多个因素，包括患者的病史、当前用药情况以及中毒的潜在机制。例如，患者如果已经长期服用LT4，其身体可能已经适应了药物的剂量，因此在短时间内可能不会出现明显的症状。此外，如果患者同时服用其他药物，如β受体阻滞剂或抗凝药物，这些药物可能会掩盖或加重LT4中毒的症状。

因此，在临床管理中，医生应特别关注患者的FT4和TSH水平，并在必要时进行重复检测。对于高风险患者，如存在甲状腺功能异常、心血管疾病或精神健康问题，应考虑更频繁的监测和更积极的干预措施。此外，心理支持也是治疗的重要组成部分，特别是在患者存在自杀倾向或情绪障碍的情况下。

### 迟发性症状的风险

LT4中毒的一个重要特点是其可能表现出迟发性症状。即使患者在摄入后短期内未出现明显的临床表现，其毒性作用仍可能在几天甚至几周后显现。因此，在处理LT4中毒时，医生需要对患者进行长期的监测，以确保其安全。

本案例中，患者的FT4水平在摄入后7天内仍然维持在较高水平（100皮摩尔/升），直到第11天才下降至46.8皮摩尔/升。这表明，即使在摄入后短期内未出现明显症状，LT4的毒性作用仍可能持续数日。因此，医生应建议患者在摄入后继续接受监测，并在必要时进行进一步的评估和治疗。

### 结论与未来研究方向

本案例展示了LT4中毒的罕见性以及其可能表现出的相对温和的临床过程。尽管大多数LT4中毒患者可能仅表现出轻微的症状，但也有报告指出，某些情况下可能会出现严重的并发症，如甲状腺危象或心血管功能障碍。因此，在临床实践中，医生应保持高度警惕，特别是在患者存在精神健康问题或有自杀倾向的情况下。

此外，由于LT4中毒的报告较为罕见，目前尚缺乏明确的治疗指南。因此，未来的研究应重点关注LT4中毒的机制、诊断方法以及有效的治疗策略。这不仅有助于提高对LT4中毒的认识，还可以为临床医生提供更具体的指导，以更好地处理类似病例。

### 伦理声明

本研究已获得南非威特沃特斯兰德大学医学伦理委员会的伦理审查批准，伦理审查证书编号为M240459。该病例的处理遵循了所有相关的伦理和法律规范，确保了患者的隐私和安全。