基因多态性在高血压中的作用：来自约旦人群的证据与精准医疗前景

本研究深入探讨了VEGFA rs699947与TANC2 rs2429427等多态性在约旦人群高血压（HTN）发病中的关键作用，揭示了其通过调控血管生成、药物代谢等通路影响血压机制，为高血压的基因诊断和个体化治疗（如NAT2表型指导用药）提供了重要依据。

　　

研究背景与意义

高血压（Hypertension, HTN）被视为“沉默的杀手”，定义为收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg的持续升高状态。作为全球第三大死因，高血压显著增加心肌梗死、脑卒中、心力衰竭和肾脏疾病的风险，并造成沉重的社会经济负担。高血压是一种由遗传、表观遗传、环境及生活方式共同作用的多因素疾病，尽管血压具有较高的遗传性，但其遗传机制仍待深入解析。

约旦阿拉伯人群具有独特的遗传背景，受近亲婚配和区域混合的影响，其基因频率和疾病关联可能与其他人群存在差异。然而，针对中东人群的高血压遗传研究仍较为缺乏。本研究聚焦于约旦人群，旨在探索VEGFA、NAT2、TANC2、NR3C2、PROX1、PTGER3、TLE1和PRKCA这8个基因中的11个单核苷酸多态性（SNPs）与高血压之间的关联。

研究对象与方法

本研究纳入200名约旦高血压患者和224名健康对照者。所有患者年龄≥35岁，接受抗高血压药物治疗至少一年，对照组无高血压及其他慢性疾病史。通过King Abdullah University Hospital（KAUH）的电子医疗系统收集人口统计学和临床数据，并采集外周血样本提取基因组DNA。

基因分型采用Sequenom MassARRAY?系统完成，涵盖以下SNPs：

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  VEGFA: rs699947

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  NAT2: rs1799929, rs1041983, rs1801280

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  TANC2: rs2429427

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  NR3C2: rs5522

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  PROX1: rs240874

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  PTGER3: rs11209716

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  TLE1: rs2378479

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  PRKCA: rs4791040, rs16960228

使用SNPstats进行单倍型、基因型和等位基因频率分析，采用χ2检验、ANOVA和多种遗传模型（共显性、显性、隐性、超显性）进行统计学处理，显著性水平设定为P < 0.05，并对多重检验进行Bonferroni校正。

研究结果

基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡（P > 0.05）。分析显示：

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  VEGFA基因的rs699947多态性中，A/A基因型在高血压患者中频率为13%，显著低于健康对照组的26%（P = 0.006），隐性模型（A/A vs C/C + C/A）也显示显著差异（P = 0.0017, OR = 0.43）。

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  TANC2基因的rs2429427多态性中，G/A基因型在超显性模型中频率在患者组为39.3%，对照组为26.6%（P = 0.012, OR = 1.78），显性模型同样显著（P = 0.018）。

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  NAT2基因rs1041983的隐性模型（T/T基因型）在两组间存在显著差异（P = 0.017）。

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  NR3C2基因rs5522在超显性模型中显著（P = 0.048）。

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  其余SNPs（如NAT2 rs1799929、PRKCA rs16960228等）未显示显著关联。

单倍型分析显示，NAT2和PRKCA的多个SNP组合与高血压无显著关联。

基因型-表型相关分析进一步揭示：

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  VEGFA rs699947与糖尿病（DM）及用药种类显著相关。

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  TANC2 rs2429427与DM治疗、ARB类药物、血钾水平等相关。

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  PRKCA两个SNP与抗血小板药物、血钾、血糖及ACE抑制剂使用相关。

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  NAT2 SNPs与尿素、血糖、左心室肥厚（LVH）等临床指标相关。

讨论

本研究发现VEGFA rs699947和TANC2 rs2429427多态性与约旦人群高血压风险显著相关。VEGFA是血管生成和内皮功能的关键调节因子，其rs699947多态性影响基因表达，A/A基因型可能与较低的表达水平和保护效应相关，这与先前在韩国人群中的研究一致。此外，该多态性与糖尿病和抗高血压药物使用相关，提示其可能参与代谢和药物反应通路。

NAT2基因影响药物代谢酶活性，其表型（快/慢乙酰化）与多种疾病风险和药物疗效相关。本研究中rs1041983与血压、药物反应及肾功能指标的相关性，支持其在高血压个体化治疗中的潜在价值。

PRKCA基因编码蛋白激酶Cα，参与血管张力调节和信号转导。既往研究提示其多态性（如rs16960228）与氢氯噻嗪和依那普利的疗效相关，虽然本研究中未发现与高血压风险的直接关联，但其与多种临床指标和用药的相关性表明该基因在高血压管理中的复杂作用。

研究意义与局限性

本研究首次报道了TANC2基因多态性与高血压的关联，并进一步验证了VEGFA在约旦人群中的作用。这些发现有助于理解高血压的遗传机制，并为开发基因导向的个体化治疗策略提供依据。例如，基于NAT2乙酰化表型的药物选择可能优化降压疗效。

研究的局限性包括样本量较小、人群特异性限制泛化性、未进行功能验证实验，以及病例与对照组在年龄、性别和体重方面未完全匹配。未来需要在更大规模、更多样化的人群中进行验证，并结合功能实验深入探索分子机制。

结论

VEGFA和TANC2基因多态性与约旦阿拉伯人群的高血压风险显著相关。这些发现强调了遗传因素在高血压发病和治疗中的重要性，为未来实现基因指导下的精准高血压管理奠定基础。进一步的研究应聚焦于更大规模的多人群验证和机制探索，以推动高血压个体化治疗的进展。