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本研究通过构建心脏特异性SPOP转基因和敲除小鼠模型，结合转录组测序、蛋白质组学及分子生物学方法，发现SPOP通过泛素化降解TFEB（转录因子EB）抑制自噬和线粒体自噬，导致心肌细胞肥大和心力衰竭。靶向SPOP可能为相关疾病提供治疗策略。
背景：
蛋白质合成和降解的紊乱在各种生物和病理过程中起着关键作用。E3泛素连接酶的底物结合适配器SPOP（斑点型POZ蛋白）在癌症进展中起着重要作用。本研究旨在探讨SPOP在心脏肥大和心力衰竭中的生物学功能。
方法：
我们生成了心脏特异性的转基因和敲除小鼠，以评估SPOP在主动脉横断诱导的心脏肥大和心力衰竭中的功能作用。通过RNA测序、蛋白质组学、蛋白质质谱分析以及多种分子生物学方法来研究其在心脏肥大小鼠中的功能和机制。
结果：
在人类心力衰竭、肥大的小鼠心脏以及接受Ang II（血管紧张素II）处理的新生小鼠心室心肌细胞中，SPOP显著上调。SPOP诱导了肥大标志物ANP（心房利钠肽）、BNP（B型利钠肽）和β-MHC（β-肌球蛋白重链）的表达，增加了心肌细胞的大小；而SPOP缺乏则在这些肥大的新生小鼠心室心肌细胞中产生了相反的效果。此外，心脏特异性过表达SPOP会导致小鼠出现心脏肥大和心力衰竭。相反，心脏特异性敲除SPOP显著减轻了主动脉横断诱导的心脏肥大并改善了心力衰竭。同时，SPOP表现出促肥大作用，而SPOP的功能丧失显著恢复了Ang II诱导的新生小鼠心室心肌细胞的肥大表型。在机制上，心脏肥大时SPOP通过p300被转录激活，随后独立于其磷酸化状态与TFEB（转录因子EB）相互作用并促进其泛素化介导的降解，TFEB是溶酶体生物发生和自噬相关基因转录的关键调节因子，这会导致自噬和线粒体自噬的阻断，最终引发心脏肥大和心力衰竭。TFEB的过表达恢复了SPOP引起的这些改变。值得注意的是，一种特定的SPOP抑制剂能够预防心脏肥大和心力衰竭的发生。
结论：
SPOP通过促进TFEB的泛素化降解，在病理性的心脏肥大中起有害作用，而TFEB是自噬-溶酶体途径的关键调节因子。针对SPOP可能是治疗与肥大相关的心力衰竭的一种有前景的策略。
