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硝基化应激通过iNOS表达异常和s-硝基化蛋白过度积累促进HFpEF病理，NO生物利用度下降与s-硝基化蛋白升高并存，单核苷酸测序及蛋白质组学鉴定出HBb、Trx2和GSNOR的异常功能，揭示转硝基酶与去硝基酶失衡是关键病理因素。
背景：
最近的研究表明，iNOS（诱导型一氧化氮合酶）表达的异常升高以及蛋白质的过度s-亚硝基化会促进射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的发病机制。然而，一氧化氮的生物利用度、转亚硝基酶和脱亚硝基酶对蛋白质s-亚硝基化的酶促调控，以及HFpEF的进展之间的相互作用仍不明确。我们研究了HFpEF中硝化应激的分子基础，重点关注一氧化氮信号传导和蛋白质s-亚硝基化的调控变化。
方法：
在HFpEF患者中测量了循环中的亚硝酸盐（一氧化氮的生物利用度）和亚硝基硫醇的水平。同时使用啮齿动物模型进行了相关研究，以评估疾病进展过程中心脏功能、一氧化氮信号传导和总亚硝基化合物的变化。通过单核RNA测序和蛋白质组学分析，确定了病理性s-亚硝基化的调控基因和细胞靶点。
结果：
在HFpEF患者中，循环中的亚硝基硫醇水平显著升高，表明硝化应激加剧，而亚硝酸盐水平保持不变。在Zucker肥胖大鼠中，随着年龄的增长，一氧化氮的生物利用度下降，而随着HFpEF的加重，总亚硝基化合物逐渐增加。转录组分析显示，转亚硝基酶HBb（血红蛋白β亚基）的表达显著上调，这一现象在大鼠和人类HFpEF心脏中均得到验证。酶学检测表明，在Zucker肥胖大鼠的心脏中，Trx2（硫氧还蛋白2）和GSNOR（S-亚硝基谷胱甘肽还原酶）的功能发生异常。基于细胞的实验证实，HBb、Trx2和GSNOR的表达或功能改变会导致细胞内RxNO水平升高。此外，在HFpEF患者的外周器官（如肾脏和肝脏）中也观察到了类似的s-亚硝基化动态失调。
结论：
这些数据表明，在心肌代谢性HFpEF中，心脏和外周器官中存在由蛋白质s-亚硝基化失调引起的硝化应激。仅由NOS表达或功能改变导致的一氧化氮生物利用度的病理变化无法解释这一现象。相反，病理性的蛋白质s-亚硝基化部分是由于转亚硝基酶和脱亚硝基酶功能失衡造成的。恢复蛋白质s-亚硝基化和一氧化氮信号传导的生理水平可能成为治疗HFpEF的有效靶点。
图形摘要
