巨噬细胞衍生的CCL24通过成纤维细胞的CCR3受体促进心脏纤维化

《Circulation Research》：Macrophage-Derived CCL24 Promotes Cardiac Fibrosis Via Fibroblast CCR3

心脏 resident巨噬细胞（CRM）分泌的CCL24通过CCR3受体激活成纤维细胞，促进纤维化并加重心脏功能障碍，抑制该通路可改善心脏功能。

　　心脏是人体中最复杂的器官之一，其功能维持依赖于精细的细胞调控网络。在心脏疾病的发展过程中，炎症反应是重要的推动因素之一，而巨噬细胞作为心脏中最丰富的免疫细胞，在这一过程中扮演着关键角色。心脏驻留巨噬细胞（CRMs）不仅参与了心脏组织的正常生理功能，还在心脏损伤和修复中发挥着重要作用。然而，尽管它们在心脏功能维持中具有重要价值，其在心力衰竭中的具体作用机制仍存在许多未解之谜。本研究旨在揭示心脏驻留巨噬细胞在心力衰竭中如何通过特定的分子机制促进心脏重构，特别是通过一种名为CCL24的趋化因子及其受体CCR3的作用。

研究团队首先利用单细胞RNA测序技术分析了心脏组织中不同巨噬细胞亚群的基因表达情况。结果显示，心脏驻留巨噬细胞是CCL24的主要来源。在心脏压力负荷诱导损伤后，这些细胞的CCL24表达显著升高。为了进一步验证CCL24在心脏重构中的作用，研究人员对CCL24基因敲除小鼠进行了实验，发现其心脏纤维化程度明显降低，同时心脏功能得到改善。这表明CCL24在心力衰竭的发展过程中起着负面作用，其缺乏能够有效缓解心脏损伤带来的不良影响。

进一步的体外实验表明，CCL24能够直接激活心脏成纤维细胞（CFBs），并促进其增殖和激活。这一过程涉及CCL24与CCR3受体的结合，进而通过PI3K/Akt信号通路引发一系列生物学效应。具体而言，CCL24的刺激导致CFBs中Akt蛋白的磷酸化，这一过程与TGFβ的释放密切相关。TGFβ作为一种关键的促纤维化细胞因子，其增加会进一步加剧心脏纤维化，从而影响心脏的收缩功能。研究人员通过使用特定的CCR3拮抗剂和TGFβ阻断抗体，发现这些药物能够有效抑制CCL24对CFBs的激活作用，从而改善心脏功能并减少纤维化。

研究还探讨了CCL24是否通过炎症途径促进心脏纤维化。通过检测心脏组织中的炎症相关基因表达，发现CCL24的缺失并未显著影响炎症反应，说明其促纤维化作用并非依赖于炎症过程。这一发现为心脏纤维化的治疗提供了新的思路，即可以通过靶向CCL24-CCR3轴来干预心脏纤维化的发展。

此外，研究团队还通过生成特定的基因敲除小鼠，进一步验证了CCL24和CCR3在心脏纤维化中的作用。他们发现，在心脏驻留巨噬细胞中特异性敲除CCR3后，心脏纤维化程度显著降低，同时心脏功能得到改善。这一结果不仅支持了CCL24通过CCR3受体促进纤维化的观点，还表明该受体在心脏成纤维细胞的激活过程中具有关键作用。

综上所述，这项研究揭示了心脏驻留巨噬细胞在心力衰竭中的双重作用。一方面，它们能够通过分泌CCL24促进心脏纤维化，另一方面，其整体存在可能对心脏具有一定的保护作用。这一发现强调了心脏驻留巨噬细胞的异质性，即它们在不同病理条件下可能表现出不同的功能状态。通过深入理解CCL24-CCR3轴在心脏纤维化中的作用机制，未来的研究可以更有效地开发针对心力衰竭的治疗策略。此外，研究还指出，CCL24的激活不仅依赖于其本身，还受到IL-4和IL-10等细胞因子的调控，这为探索更广泛的免疫调控网络提供了线索。

研究的意义在于，它不仅揭示了CCL24在心脏纤维化中的具体作用，还为心力衰竭的治疗提供了潜在的靶点。通过抑制CCL24或其受体CCR3，可以有效减轻心脏纤维化，改善心脏功能。这一发现可能为未来的心脏疾病治疗带来新的希望，特别是在针对心脏纤维化的药物开发方面。然而，研究也指出了一些局限性，例如CCL24可能在心脏中还有其他来源，且当前使用的基因敲除小鼠可能受到遗传背景的影响。因此，未来的研究需要进一步探索这些因素，以更全面地理解CCL24在心脏疾病中的作用。

总体而言，这项研究通过多层次的实验设计，揭示了心脏驻留巨噬细胞在心力衰竭中的复杂作用机制。它不仅展示了CCL24在促进心脏纤维化中的关键角色，还揭示了其通过CCR3受体和PI3K/Akt信号通路的具体作用机制。这些发现为心力衰竭的治疗提供了新的视角，也为进一步研究心脏免疫细胞的功能提供了重要的理论依据。未来的研究可以在此基础上，探索更多与CCL24-CCR3轴相关的调控机制，以及其在其他心脏疾病中的潜在应用价值。