TAX1BP3 是一种被SUMO修饰的核质穿梭蛋白，能够防止血管新生内膜增生

《Circulation》：TAX1BP3 Is a SUMOylated Nucleocytoplasmic Shuttling Protein and Protects Against Vascular Neointimal Hyperplasia

血管平滑肌细胞表型转换及新生内膜增厚的关键调控机制研究。TAX1BP3通过SUMO化修饰（K116位点）调控核质穿梭，竞争性抑制YAP-TEAD复合物促进细胞增殖，基因敲除小鼠模型显示其缺失加剧动脉损伤后增厚，AAV递送TAX1BP3或工程蛋白AIENP-TAX1BP3有效抑制该病理过程。

　　

摘要

背景：

新生内膜增生是动脉介入治疗后出现严重血管并发症的主要原因。尽管已经采用了诸如药物洗脱支架等策略来减少新生内膜增生，但仍然难以持续获得有效的长期治疗结果。由PDZ（PSD-95、Discs-large和ZO-1）结构域介导的蛋白质-蛋白质相互作用对许多生物过程至关重要。然而，关于PDZ蛋白在新生内膜形成中的作用知之甚少。本研究旨在探讨TAX1BP3（Tax1结合蛋白3）这一特定PDZ蛋白在血管平滑肌细胞（VSMCs）表型转换中的作用及其对新生内膜增生的影响。

方法：

在分离出的VSMCs或具有新生内膜形成的小鼠动脉中评估了TAX1BP3的亚细胞定位。构建了TAX1BP3突变体以研究SUMO化对TAX1BP3核质穿梭的影响。通过创建VSMC特异性的Tax1bp3敲除小鼠，在颈动脉损伤模型中观察相关表型变化。利用RNA测序、可转座酶结合染色质分析、复杂结构计算预测以及共免疫沉淀等技术阐明了其分子机制。此外，还采用了AAV介导的TAX1bp3基因传递和工程化的AIENP-TAX1BP3来研究其潜在的转录相关性。

结果：

在VSMCs表型转换过程中，TAX1BP3表现出动态的核质穿梭行为。TAX1BP3在K116位点发生SUMO化，这种SUMO化对其保持核内定位至关重要。TAX1BP3的缺失促进了小鼠血管损伤后从收缩型向合成型的转变，并加剧了新生内膜的形成。RNA测序和可转座酶结合染色质分析表明，TAX1BP3主要通过调控YAP-TEAD转录活性来控制VSMCs的细胞周期进展和增殖。TAX1BP3/YAP1复合物结构的计算预测及蛋白质相互作用实验显示，TAX1BP3与其TEAD1通过TEAD结合域（BD）以非典型的PDZ方式竞争结合YAP。AAV介导的TAX1bp3基因传递显著减少了损伤后的新生内膜形成和动脉粥样硬化的进展。AIENP-TAX1BP3的给药有效抑制了VSMCs的表型转换和新生内膜增生。

结论：

研究结果表明，TAX1BP3在K116位点的SUMO化使其在VSMCs表型转换过程中能够进行核质穿梭。TAX1BP3以非典型的PDZ方式与YAP-TEAD复合物竞争结合，并主要通过调控细胞增殖发挥其在血管新生内膜增生中的保护作用。