穆勒细胞中Nrf2的缺乏会加重缺血性视网膜病变中的病理性新生血管形成

《Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology》：Nrf2 Deficiency in Müller Cells Exacerbates Pathological Neovascularization in Ischemic Retinopathy

本研究探讨Müller细胞中Nrf2的自源性作用对视网膜血管生成的影响。通过细胞共培养和氧诱导视网膜病变小鼠模型，发现Nrf2抑制导致内皮细胞血管生成活性增强，Nrf2缺乏加剧病理新血管生成，伴随Müller细胞胶质化及TNFα上调。RNA-seq分析揭示Nrf2调控急性期反应、炎症及血管生成相关基因（如LCN2、Fgf2）。阻断LCN2可缓解病理血管生成，表明LCN2是关键介质。结论指出Nrf2在Müller细胞中具有保护作用，调控血管生成相关基因，提示Nrf2激活可能成为治疗缺血性视网膜病变的策略。

　　

摘要

背景：

穆勒细胞（Müller cells）是视网膜中的主要胶质细胞类型，在缺血性视网膜病变（ischemic retinopathy）中起着关键的病理新生血管形成（pathological neovascularization）调节作用。人们非常关注控制穆勒细胞在血管调节中的因素。Nrf2（NF-E2相关因子2）在调节氧化应激和炎症方面具有重要的保护作用。我们之前的研究发现在氧诱导的视网膜病变小鼠模型中，Nrf2的缺失会抑制视网膜的血管再生并促进病理性的新生血管形成。在这里，我们探讨了Nrf2在穆勒细胞中对视网膜血管生成（retinal angiogenesis）的直接作用。

方法：

我们通过细胞培养和氧诱导的视网膜病变小鼠模型研究了穆勒细胞中的Nrf2在视网膜血管生成中的作用。将人类视网膜内皮细胞与转染了Nrf2小干扰RNA（small-interference RNA）的初级穆勒细胞共同培养。特定于穆勒细胞的Nrf2敲除小鼠被置于氧诱导的视网膜病变环境中。我们对野生型及Nrf2缺陷型穆勒细胞的RiboTag转录组进行了RNA测序分析。

结果：

在初级穆勒细胞中沉默Nrf2会增强视网膜内皮细胞的血管生成活性。穆勒细胞中Nrf2的缺失会加重氧诱导的视网膜病变中的病理新生血管形成，表现为穆勒细胞胶质增生（gliosis）增加以及视网膜Tnfα（肿瘤坏死因子α）的表达上调。Nrf2的缺失导致参与急性期反应、炎症和血管生成的多个基因失调，其中包括Lcn2（脂钙调蛋白-2）和Fgf2的表达增加，这两种因子都能促进人类视网膜内皮细胞的血管生成。使用中和抗体阻断LCN2可以减轻病理性的新生血管形成和血管阻塞，这表明LCN2是穆勒细胞中Nrf2缺失导致的异常血管生成反应的关键介质。

结论：

穆勒细胞中的Nrf2在调节缺血性视网膜病变中的视网膜血管生成和炎症反应方面起着重要的保护作用。Nrf2是调控视网膜缺血状态下穆勒细胞状态的关键因子，它控制着穆勒细胞的转录程序，包括Lcn2——一种新的血管生成调节因子。这提示通过药理学手段激活Nrf2可能成为治疗缺血性视网膜病变中病理新生血管形成的有效策略。