NAD代谢调节动脉粥样硬化中巨噬细胞的增殖

《Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology》：NAD Metabolism Regulates Proliferation of Macrophages in Atherosclerosis

动脉粥样硬化研究中发现NNMT基因通过调控巨噬细胞NAD水平影响疾病进展，反义寡核苷酸抑制证实NAD代谢在斑块形成中的关键作用。

　　

摘要

背景：

在利用杂交小鼠多样性小组进行的遗传学研究中，我们之前发现了一个与动脉粥样硬化相关的9号染色体位点。现在我们确定NNMT（烟酰胺N-甲基转移酶）是该位点的致病基因，这种酶能够降解烟酰胺，并且研究表明其作用机制涉及将烟酰胺转化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）。

方法：

通过对巨噬细胞进行功能丧失/获得实验，研究了NAD水平在动脉粥样硬化过程中对巨噬细胞增殖和凋亡的影响。

结果：

使用反义寡核苷酸全局抑制NNMT后，高脂血症背景下的雄性和雌性小鼠的动脉粥样硬化病变面积减少了5到10倍。使用siRNA选择性抑制肝脏和脂肪组织（这两种组织中该酶的表达量较高）中的NNMT，对动脉粥样硬化几乎没有影响。因此，我们推测巨噬细胞中的NAD水平可能起着重要作用。这一推测得到了验证：将来自Nnmt基因敲除小鼠的骨髓移植到受体小鼠体内后，病变部位的巨噬细胞增殖减少、巨噬细胞凋亡增加，动脉粥样硬化程度也有所减轻。与此结论一致的是，巨噬细胞中CD38（一种能降解NAD的酶）的表达降低时，巨噬细胞增殖和动脉粥样硬化也都得到了抑制。此外，来自杂合Nnmt基因敲除小鼠的培养巨噬细胞表现出增殖减少、凋亡增加以及NAD/NADH比率升高的现象。

结论：

这些发现表明，在动脉粥样硬化的背景下，烟酰胺的回收利用和NAD的代谢在巨噬细胞的增殖与存活过程中起着重要作用。