运动性高血压前期人群肌肉交感神经反应性增强：肌代谢反射的关键作用

本研究发现，在静息血压正常的成年人中，峰值运动收缩压（SBP）升高者表现出肌肉交感神经活动（MSNA）在静态握力运动及运动后循环阻断期间的显著增强，提示肌代谢反射（muscle metaboreflex）在介导运动血压个体差异中起核心作用。这一发现为理解运动性高血压的神经机制提供了新视角，对早期心血管风险干预具有重要临床意义。

　　

引言

运动期间峰值收缩压（SBP）升高是未来高血压、心血管疾病和死亡率的独立风险因素。例如，在静息血压正常的成年人中，运动峰值SBP每增加10 mmHg，未来患高血压的风险增加19%。尽管具有显著的临床意义，但导致运动血压（BP）个体差异的机制仍研究不足。

血压代表心血管系统中的调节变量，通过心输出量和总外周阻力的变化进行控制。先前的研究表明，运动血压升高可能与非运动员人群中外周阻力降低的减弱有关。许多研究试图探讨血管机制在运动血压升高者中对总外周阻力调节改变的作用，报告了动脉内皮依赖性血管舒张功能降低、静息中心动脉硬度增加、血清不对称二甲基精氨酸（内源性一氧化氮合酶抑制剂）较高以及峰值运动后一氧化氮代谢物较低。交感神经系统在运动期间调节血压中也起着重要作用。然而，关于血浆去甲肾上腺素的测量结果在运动血压升高者和非升高者之间显示增加或无差异。更一致的是，血管紧张素II在运动血压升高者中较高。先前研究的一个关键限制是专注于评估静息时的MSNA，尽管运动血压升高的个体通常在静息时血压正常，并且有证据表明在静息血压正常的成年人中，静息MSNA与静息SBP无关。运动期间调节MSNA的一个关键机制涉及来自代谢和机械敏感的III/IV组骨骼肌传入神经的反馈，分别称为肌代谢反射和机械反射（或统称为运动加压反射）。肌代谢反射在高血压成年人中显示增强，并被认为在该人群运动血压升高起关键作用。肌代谢反射是否同样参与静息血压正常但运动血压升高的成年人仍未知。

因此，本研究旨在检查一组健康静息血压正常的成年人中，静息和运动期间MSNA的差异，这些成年人具有一系列峰值运动SBP。我们假设，峰值运动SBP较高的个体在静态握力运动和运动后循环阻断期间会表现出更高的MSNA，这两种压力源与肌代谢反射的激活相关，但在静息时不会。我们的次要结果是评估静息股浅动脉内皮依赖性血管舒张和中心动脉硬度（颈动脉-股动脉脉波传导速度）。我们假设，由于静息血压没有差异，血管功能的测量在不同运动SBP组之间不会不同。

方法

参与者

招募了44名健康男性（26名）和女性（18名）。参与者年龄在17-40岁之间，自我报告无任何已知慢性疾病（如心血管、代谢或肝脏疾病），并且除口服避孕药外未服用任何药物。使用体力活动准备问卷（PARQ+）评估参与体力活动的能力。参与者通过自我报告问卷提供了其他相关生活方式因素（口服避孕药使用、体力活动和吸烟频率）。女性参与者在月经周期的早期卵泡期（第1-5天）或口服避孕药期间的安慰剂药片期进行测试。佩戴宫内节育器的女性在周期的任何时间点进行测试。每次访问前，要求参与者48小时内避免体力活动，24小时内避免娱乐性药物、酒精和咖啡因。血管评估需要至少禁食6小时，显微神经造影术需要至少禁食3小时。所有程序均根据《赫尔辛基宣言》经圭尔夫大学研究伦理委员会批准，每位参与者在开始研究方案前提供知情书面同意。

研究设计和实验方案

所有参与者均为前瞻性招募。然而，运动血压数据已包含在几个更大规模的分析中，用于不相关的假设。

运动测试访问

参与者完成了两次相同的最大运动测试访问，第一次访问用作熟悉。每次访问期间，收集人体测量数据，并在5分钟安静休息后使用自动示波血压计从左臂测量坐位静息血压和心率，以确认静息血压正常状态（平均SBP：106±9 mmHg，范围88-121 mmHg；平均舒张压：64±7 mmHg，范围46-81 mmHg），根据研究开始时的加拿大高血压指南。参与者在跑步机上完成最大运动测试。简要来说，运动血压每阶段从左臂测量两次，使用自动听诊法。运动期间使用30秒滚动平均值测量每次呼吸的摄氧量（V?_O2）和呼吸交换比（RER）。参与者以1.7 mph和0%坡度的3分钟热身阶段开始运动方案，以适应协议中每90秒进行的血压测量。指示每位参与者在血压测量期间将左臂放松放在身体一侧，但在运动测试的其他时间点可以移动。使用连接到胸带的监测器连续记录心率。热身之后，速度和坡度每3分钟增加一次，按照修改后的Bruce协议，直到参与者无法继续。

实验室测试访问

参与者在第二次最大运动测试后的26±27天内完成实验室访问。主要延迟与女性参与者月经周期的安排有关。MSNA记录在数月内具有高度可重复性。进入实验室后，评估人体测量数据，并指示参与者在暗淡照明的房间内仰卧安静躺10分钟，然后进行静息血压测量。接下来，使用放置在左大腿上的血压袖带和放置在左颈动脉上的压力计获得颈动脉-股动脉脉波传导速度。同时从颈动脉和股动脉收集脉搏波形超过20个心动周期，并测量每个记录部位之间的距离。重复脉波传导速度测量并取平均值。如果值相差>0.5 m/s，则进行第三次测量，并使用两个最接近测量的平均值。脉波传导速度在22名男性和15名女性参与者中获得。并非所有参与者都获得脉波传导速度，因为无法在研究访问前 required 禁食6小时。一部分参与者接下来使用双模式超声评估股浅动脉血流介导的血管舒张（FMD）。在右腿膝盖上方放置一个袖带，位于超声探头远端。所有访问中的入射角为60°。图像使用半自动程序记录并离线存储。FMD协议包括1分钟基线、5分钟袖带充气至220 mmHg以及袖带释放后5分钟恢复。选择股浅动脉而非肱动脉是基于证据表明上肢的动脉内皮功能不能预测下肢的内皮功能。FMD记录在16名男性和11名女性参与者中获得，主要由于参与者的时间限制、无法禁食6小时或超声医师的可用性。

参与者接下来被要求用左手挤压握力计（约3秒）以确定最大自愿收缩（MVC）。进行至少三次试验，每次试验之间至少休息1分钟，记录最高值作为MVC。参与者接下来连接仪器，使用心电图测量心率。呼吸 excursions 通过放置在参与者横膈膜上并用维可牢带固定的呼吸带传感器测量。使用光电体积描记法评估逐搏血压。之后，使用显微神经造影术对参与者进行仪器设置，以测量右腿腓神经MSNA。将一根2 mΩ钨微电极插入运动束中，并将接地电极放置在皮肤下约2-4厘米 away。调整 active 电极，直到观察到自发的脉冲同步的集成交感神经活动爆发。原始神经信号放大95,000倍，滤波（0.7-2.0 kHz），并积分以获得平均电压多单位神经图。通过响应呼气末 apnea 确认MSNA位点，并通过听觉和视觉监测以确保协议期间记录位置没有变化。在跑步机运动期间无法测量腓神经MSNA。然而，许多研究利用握力运动作为模型来测试高危人群的反射性MSNA反应。

连续收集心率、血压和MSNA 10分钟基线，然后进行两种握力运动协议。第一种运动协议包括左手2分钟30% MVC静态握力运动，随后进行2分钟运动后循环阻断。运动后循环阻断通过在静态握力收缩后立即将左臂袖带充气至220 mmHg开始，以研究孤立肌代谢反射激活的神经心血管反应。给予参与者>10分钟的洗脱期，以确保所有血流动力学和神经信号恢复到基线水平。之后，参与者完成第二种运动协议，包括左手2分钟45% MVC节律性握力。节律性握力以1:1 duty cycle 使用节拍器完成。在整个基线、静态和节律性运动以及运动后循环阻断期间连续收集血流动力学和MSNA。节律性握力运动期间的MSNA仅在40名参与者中获得，由于四名参与者信号丢失。静态握力被用作已知激活肌代谢反射并增加MSNA的刺激，而节律性握力运动被用作阳性对照，因为在<50% MVC的短时收缩期间MSNA保持不变。运动后循环阻断用于在自主运动期间将肌代谢反射与肌肉机械反射和中枢命令的平行贡献隔离开来。

数据分析

峰值BP和V?_O2记录为测试期间达到的最高值，而次最大BP是修改后Bruce协议第三阶段两次测量的平均值，次最大V?_O2取自第三阶段中点。FMD计算为峰值动脉直径减去平均基线直径，除以平均基线直径，并以百分比表示。使用基线直径和峰值直径的对数转换值之间的回归斜率评估异速生长缩放条件。该方程在RStudio 4.3.0中使用Rtery包进行内皮功能分析计算。在我们的样本中，不需要异速生长缩放，因为回归系数没有偏离1，表明组间基线直径相似。

以1,000 Hz采样频率记录连续心率、血压和MSNA，而以10,000 Hz采样频率收集原始MSNA。静息测量计算为10分钟基线的平均值。握力运动和运动后循环阻断期间的心率、血压和MSNA反应取自每分钟最后30秒。通过定制的半自动化LabView软件分析MSNA，其中交感神经爆发的量化基于3:1的信噪比并与心动周期的时间 shift 对齐。交感神经活动量化为爆发频率（爆发次数/分钟）、爆发发生率（爆发次数/100次心跳）和总MSNA（爆发频率和标准化爆发幅度的乘积，AU/分钟）。如前所述计算心脏和交感神经压力反射敏感性，并用于评估动脉压力反射如何分别调节心脏副交感神经活动和MSNA。

统计分析

主要研究变量是静态握力运动期间MSNA爆发频率的变化。基于先前比较正常血压者和高血压者之间MSNA的工作，我们预计峰值运动SBP最高和最低者之间（即第三分位组与第一分位组）存在Δ10±8爆发次数/分钟的差异。使用效应大小0.50，估计需要招募总共42名参与者。参与者首先按性别分开，并根据峰值运动SBP分组为三分位组。接下来，将每个三分位组中的男性和女性合并。性别分层是必要的，以解释男性中观察到的较高峰值SBP。使用GraphPad Prism版本9.5.1或SPSS版本29.0.2.0进行统计分析。使用Shapiro-Wilk检验检验正态性。使用单向方差分析（ANOVA）检验分析静息和运动数据以评估三分位组之间的差异，非正态数据使用Kruskal-Wallis检验分析。使用双向重复测量ANOVA分析握力数据。必要时使用Tukey多重比较检验进行事后分析。使用卡方分析评估组间自我报告基线测量的差异。使用协方差分析（ANCOVA）来解释年龄、体重和MVC的潜在影响。Pearson相关分析评估了MSNA、跑步机运动峰值SBP和静态握力运动SBP之间的关系。统计显著性考虑为P < 0.05。数据以平均值±标准差呈现。

结果

基线和运动特征

参与者在2022年10月至2024年4月期间接受测试。在我们的样本中，27%为亚裔，16%为黑人，57%为白人。峰值SBP在三分位组中平均为168±16、194±14和223±17 mmHg，这大致分别对应于年龄和性别特异性参考值的第50、90-95和>95百分位数。组间每周运动天数没有差异；没有参与者报告烟草使用。其他基线特征和跑步机运动期间的心肺测量显示在表1中。运动血压最高者（第三分位组）更可能有高血压或CVD家族史，并且更可能报告吸食大麻。参与者在年龄上存在统计差异，第三分位组比第二分位组年长。握力MVC、静息仰卧位血压和静息心率在三分位组之间没有差异。次最大运动SBP在第三分位组高于第一分位组，但未检测到舒张压、心率、RER或V?_O2的差异。尽管每个三分位组的峰值SBP存在差异，但峰值舒张压、峰值心率、RER和V?_O2peak没有差异。完成的运动阶段数或总跑步机时间在三分位组之间没有差异。在ANCOVA分析控制三分位组在年龄、体重和MVC上的差异后，次最大和最大运动结果未改变。

颈动脉-股动脉脉波传导速度和股浅动脉FMD在三分位组之间没有差异。静息MSNA爆发频率和爆发发生率在三分位组之间没有差异。静息心脏和交感神经压力反射增益在三分位组之间没有差异。ANCOVA分析没有改变静息血管、交感神经或压力反射比较的解释。峰值SBP与颈动脉-股动脉脉波传导速度、股浅动脉FMD或静息MSNA爆发频率无关。

静态握力运动和运动后循环阻断

静态握力运动和运动后循环阻断期间的血流动力学和MSNA反应呈现。SBP和DBP表现出组别主效应。SBP在第三分位组高于第一和第二分位组，而DBP在第三分位组高于第二分位组。心率未表现出组别主效应或交互效应。MSNA爆发频率和爆发发生率均表现出显著的交互效应，在静态握力运动第二分钟期间，第三分位组均高于第一和第二分位组。第三分位组在运动后循环阻断期间也具有比第二分位组更高的MSNA爆发频率和爆发发生率。总MSNA表现出组别主效应。对年龄、体重和MVC进行ANCOVA调整后，废除了SBP的组别主效应，但未废除DBP的组别主效应。ANCOVA调整没有改变MSNA对爆发频率或发生率的分析解释，但揭示了总MSNA的交互效应。

静态握力运动期间MSNA爆发频率的变化与跑步机运动SBP的变化相关。静态握力运动期间SBP的变化与次最大跑步机运动SBP的变化相关，但与最大跑步机运动SBP的变化未达到统计显著性。

节律性握力运动

节律性握力运动期间的血流动力学和MSNA反应呈现。SBP、DBP、心率、MSNA爆发频率、MSNA爆发发生率和总MSNA均观察到时间主效应，但未检测到显著的组别主效应或交互效应。在ANCOVA分析控制三分位组在年龄和体重上的差异后，结果未改变。

节律性握力运动期间MSNA爆发频率的变化与跑步机运动SBP的变化无关。节律性握力运动期间SBP的变化与次最大跑步机运动SBP的变化相关，但与最大跑步机运动SBP的变化无关。

讨论

本研究检查了一组健康静息血压正常的成年人中握力运动期间MSNA反应性的差异，这些成年人具有一系列跑步机最大运动期间的峰值SBP。第三分位组的参与者峰值SBP反应 >95百分位数，表明运动血压升高，而第一分位组的参与者峰值SBP反应接近第50百分位数。我们的研究结果产生了几个新颖的观察结果。首先，尽管峰值SBP存在差异，但基线心血管和MSNA测量在组间没有差异。这一观察结果凸显了使用静息数据预测运动血压的困难，提供了进一步证据表明运动血压的临床效用独立于静息血压。其次，峰值运动SBP最高的个体在静态握力运动和运动后循环阻断期间具有更高的MSNA和血压，但在节律性握力运动期间则没有。握力运动模式之间的差异很重要，因为静态握力运动是肌代谢反射的更有效刺激，已知以与运动强度成比例的方式增加MSNA和血压。总的来说，这些发现表明，肌代谢反射激活的个体差异及其对MSNA的影响可能导致跑步机最大运动期间峰值SBP的个体差异。

先前研究检查运动血压升高潜在机制的一个一致限制是比较具有静息血压差异的参与者组。例如，颈动脉-股动脉脉波传导速度较高和肱动脉血流介导的血管舒张降低的个体不仅具有较大的次最大运动血压，而且具有较高的静息血压。鉴于运动SBP独立于静息血压预测未来心血管风险，我们旨在招募一组没有心脏代谢风险因素混淆效应且静息血压在我们峰值运动SBP三分位组中相似的年轻人。在这种背景下，我们的静息血管功能和MSNA的次要测量在组间没有差异并不令人惊讶。

交感神经系统已知在剧烈全身运动期间抑制活跃肌肉血管的血流，表明外周阻力的改变可能是运动血压升高的原因。已经证明，上肢和下肢在握力运动和代谢反射激活期间显示出类似的MSNA反应，尽管血流量存在差异，表明运动期间的MSNA反应是全身性的而非肢体特异性的。评估运动血压升高者中MSNA的研究有限，并且仅在静息时进行测量。我们的数据与Dutra-Marques等人的研究一致，表明在其他健康的成年人中，静息MSNA在不同峰值运动SBP组之间没有差异。我们现在将这种静息洞察扩展到检查MSNA的反应性，发现跑步机运动期间峰值SBP较高的成年人在静态握力运动和运动后循环阻断期间表现出增强的MSNA反应，但在节律性握力运动期间则没有，与峰值运动SBP最低者相比。静态握力（而非节律性握力）期间增强的MSNA反应也与跑步机运动期间峰值SBP的更大升高相关。在静态运动期间，肌内压力的升高阻止了代谢物的清除，这些代谢物刺激III/IV组传入神经，这种效应在运动后循环阻断期间延长。因此，运动模式之间的差异效应表明肌代谢反射在介导运动血压升高者中增强的MSNA反应中起作用。这一观察结果与先前的工作一致，表明高血压者在肌代谢反射激活期间MSNA反应增强。

动脉压力反射提供逐搏调节心脏副交感神经和外周交感神经流出以维持血压稳态，并在运动期间重置以使血压适当升高。先前的工作报告称，在一组代谢综合征成年人中，静息心脏压力反射增益在运动血压升高者中较低。这一发现与Sharman等人的研究一致，他们报告称与正常对照组相比，运动血压升高的老年参与者心脏压力反射增益受损。尽管我们在本研究中未观察到心脏压力反射增益的差异，但重要的是要记住，该测量反映了反射性心脏副交感神经对心率的调节，并且与MSNA的交感神经压力反射控制不相关。在运动期间，压力反射对心率的调节对调节血压的贡献最小。相反，我们首次量化了运动血压升高者的交感神经压力反射增益，表明静息时三分位组之间没有差异。需要更长时间运动期的未来研究来检查运动期间有和无运动血压升高者的交感神经压力反射增益。

MSNA被认为通过对调节外周血管收缩的作用对舒张压产生更大影响，相反，SBP反映了心输出量和中心动脉硬度之间的相互作用。在静态握力运动期间，MSNA最高的三分位组也具有最高的舒张压反应（在调整年龄和体重之前SBP更高）。然而，考虑MSNA的变化如何与跑步机运动SBP的差异机械地联系起来是重要的。一个潜在途径是通过MSNA对动脉硬度的影响。积累的证据表明，静息MSNA与颈动脉-股动脉脉波传导速度或脉搏波反射特征（例如，增强指数）的测量相关。实验上，我们的团队使用轻度下半身负压引发反射性增加MSNA而不改变血压或心率，并发现颈动脉-股动脉脉波传导速度的平行增加。我们推测，运动期间增加MSNA可能通过直接影响中心动脉硬度和/或由于外周血管阻力变化导致的增强波反射来导致更大的峰值SBP。或者，我们不能排除MSNA代表交感神经流出的全局测量值，并且跑步机运动期间SBP的变化由更大的心输出量反应介导的可能性。在犬类中的工作报告称，动态运动期间或使用运动后循环阻断激活肌代谢反射通过增加心输出量而不是降低血管传导性来升高血压。

几个方法学考虑值得讨论

首先，握力运动协议的顺序不是随机的。这是有目的的，以确保最大数量的参与者在静态握力运动和运动后循环阻断期间具有MSNA记录，以测试肌代谢反射的作用。其次，我们没有收集动态血压测量值。尽管我们的参与者池年轻且通常具有低高血压风险，但荟萃分析工作表明，运动血压升高者具有更高的隐匿性高血压风险。第三，我们的组呈现年龄和体重差异，这可能影响运动时的血压和MSNA反应。然而，使用ANCOVA分析控制这些混杂因素后，维持了第三分位组与第一分位组相比在静态握力运动期间更高的MSNA和舒张压。第四，我们没有收集关于参与者饮食习惯或习惯性睡眠时间表的信息，这些可能影响静息和运动MSNA或血压。我们确实观察到峰值运动SBP最高的参与者（第三分位组）更可能有高血压或心血管疾病家族史，并且更可能使用大麻。第五，静态握力运动和跑步机运动期间SBP反应之间的关系未达到统计显著性。这可能由测量条件的差异引起，即跑步机SBP在峰值运动时采集，而握力SBP在固定（次最大）间隔采集，这代表参与者之间不同的疲劳状态。支持这一点的是，静态和节律性握力运动的SBP反应都与次最大跑步机SBP相关。先前的工作报告称，当最大静态握力和跑步机SBP都采集时，存在强相关性。不进行至力竭的静态握力运动的理由是为了限制显微神经造影位点丢失的潜在风险。第六，所有参与者使用左手完成握力运动，以最小化发展肌肉紧张和降低从右腿记录的MSNA信号质量的风险。我们的参与者中没有报告常规的球拍运动活动，这可能导致训练与非训练手臂现象。最后，我们没有收集女性参与者的血液样本来确认月经周期阶段，而是依赖自我报告。

运动血压已被证明是心血管发病率和死亡率的独立且线性的风险因素，但尚无具体指南说明如何治疗这种风险因素。先前在高血压者中的工作表明，一线抗高血压药物可以降低绝对峰值血压，但运动期间的血压变化仍然升高（尽管静息血压得到充分管理），表明存在未管理的残余风险。交感神经系统在运动期间介导血压中起着更大的作用，尽管它不是常见抗高血压药物的特定目标；尽管β-阻滞剂可以通过降低峰值运动能力来降低峰值运动血压。最近一项比较不同血管紧张素转换酶抑制剂对运动血压和MSNA的研究报告称，培哚普利（一种中枢作用的ACE抑制剂）在降低运动血压和MSNA方面比外周作用的ACE抑制剂（卡托普利）更有效，因为它能够穿过血脑屏障并可能有助于压力反射重置。这是否代表一种潜在的药理学选择来管理运动血压升高者值得研究。

结论

我们的研究结果表明，健康静息血压正常但运动血压升高的成年人在静态握力运动和运动后循环阻断期间具有更高的MSNA反应性，表明肌代谢反射在导致最大运动峰值血压的个体差异中起重要作用。了解交感神经系统在导致高运动血压中的作用可能有助于确定更好的治疗选择，以限制这种认识不足的风险因素。