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房颤（AF）遗传风险随年龄变化：单基因变异在<45岁组显著（OR=2.1），多基因风险评分在45-60岁和>60岁组显著（OR=1.3），临床因素C-index=0.84，联合遗传数据提升至0.86。单基因与早发AF相关，多基因未影响发病年龄。
摘要
背景：
遗传变异是导致心房颤动（AF）的原因之一，但其影响可能因年龄而异。All of Us研究项目对100,574名成年参与者的全基因组进行了测序，并收集了这些参与者的电子健康记录。
方法：
我们通过横断面分析评估了与心房颤动相关的临床因素、单基因因素和多基因因素，并按年龄进行分层：45岁以下（n=22,290）、45至60岁（n=26,805）以及60岁以上（n=51,659）。心房颤动定义为在连续几天内出现≥2个系统化医学术语（Systematized Nomenclature of Medicine-Clinical Terms）编码的相应症状。我们在145个具有显性遗传模式的心脏基因中发现了致病性或可能致病的变异，并计算了预先确定的多基因风险评分。在调整了已知临床因素后，多变量分析量化了各年龄组中单基因因素和多基因因素与心房颤动之间的关联。
结果：
在100,574名参与者（平均年龄59±16岁）中，7,811人（7.8%）患有心房颤动，而92,763人（92%）没有。单基因致病性或可能致病的变异在所有年龄组中都与心房颤动有关，尤其是在45岁以下的参与者中这种关联最为显著（比值比，2.1 [95%置信区间，1.2–3.2]；P=0.007）。相比之下，多基因风险评分在该年龄组中与心房颤动无关（比值比，1.0 [95%置信区间，0.9–1.2]；P=0.650），但在较年长的组中则有关（比值比，1.3 [95%置信区间，1.2–1.4]；45至60岁和60岁以上组的P值均<0.001）。临床因素与心房颤动显著相关（C指数，0.84 [0.83–0.84]；P<0.001），当结合单基因和多基因数据时，这种相关性略有提高（C指数，0.86 [0.86–0.87]；P<0.001）。在基于风险的时间至事件分析中，单基因变异与心房颤动的较早发病年龄相关，而多基因风险评分与发病年龄无关。
结论：
在这项大规模的横断面研究中，单基因变异在整个生命周期内都与心房颤动相关，尤其是在年轻参与者中；而多基因风险仅与老年参与者的心房颤动相关。尽管遗传信息对心房颤动风险的预测能力仅有小幅提升，但单基因变异与心房颤动患者的更早发病年龄有关。
