在大型人群队列中，循环血浆代谢物与QT间期的关系

《Circulation: Genomic and Precision Medicine》：Relationships of Circulating Plasma Metabolites With the QT Interval in a Large Population Cohort

心率校正的QT间期与血浆代谢物关联及遗传机制研究。基于英国生物银行21,056名参与者数据，通过多变量LASSO回归模型发现22种代谢物（包括3-羟基丁酸、丙酮、多不饱和脂肪酸比例）与QTc显著相关，其中代谢物联合临床变量模型解释方差增加11.2%。孟德尔随机化显示多不饱和脂肪酸比例与QT间期存在因果关系，共定位分析发现7个基因座（如FADS1/FADS2、CASR）存在15种代谢物与QT关联的遗传共因。该研究为长QT综合征风险分层提供了代谢组学新标志物。

　　本研究聚焦于探讨血浆代谢物浓度与心电图QTc间期之间的关系，旨在揭示代谢物对心脏复极时间的影响，并评估这些代谢物在预测心律失常风险中的潜在作用。QTc间期是心电图（ECG）的一个重要指标，主要用于反映心室复极的时间，其延长与心室性心律失常及猝死风险增加密切相关。近年来，随着对代谢组学研究的深入，越来越多的证据表明，代谢物在心脏电生理特性中的作用不容忽视。然而，关于具体代谢物与QTc间期之间的关系，尤其是在人群中的研究仍较为有限。

在本研究中，研究人员利用了英国生物银行（UK Biobank）的大规模数据集，该数据集涵盖了约50万人的健康信息，包括人口统计学、临床表型和基因组数据。为了增强研究的可靠性，研究人员特别选择了21,056名参与者，这些个体在招募时同时进行了血浆代谢物分析和心电图记录。通过调整临床相关变量，研究人员对每种代谢物与QTc间期的关系进行了分析，并进一步在另一独立样本中进行了验证。研究结果表明，共有22种代谢物在主分析和复制分析中均显示出与QTc间期的显著关联，其中包括酮体、脂肪酸、糖酵解相关分子以及氨基酸等类别。这些代谢物中，3-羟基丁酸、丙酮和多不饱和脂肪酸（PUsFA）显示出最大的效应大小，分别为8.9毫秒、7.9毫秒和-7.3毫秒。

研究还采用了一种称为LASSO（最小绝对值收缩和选择算子）的回归模型，以筛选出对QTc间期预测最具贡献的变量。结果显示，结合临床变量和复制的代谢物的LASSO模型比仅使用临床变量的模型能更好地解释QTc间期的变异，解释率从7.7%提升至11.2%。这一发现表明，代谢物在预测QTc间期方面具有重要的临床价值，特别是在评估心律失常风险时。

为进一步验证这些代谢物与QTc间期之间的因果关系，研究人员进行了两样本孟德尔随机化（MR）分析。MR是一种利用遗传变异作为工具变量，来推断暴露因素与结果之间因果关系的统计方法。结果显示，其中只有亚油酸与总脂肪酸的比值在MR分析中显示出显著的因果关联。这一结果为代谢物对QTc间期的影响提供了遗传学上的支持，同时也提示了可能的干预靶点。

此外，研究人员还进行了位点水平的共定位分析，以探索代谢物与QTc间期之间是否存在共享的遗传病因。分析结果显示，在7个QT相关位点中，有15种代谢物表现出共定位的证据，其中包括与柠檬酸和谷氨酰胺相关的钙感应受体（CASR）位点，以及与脂肪酸代谢相关的FADS1和FADS2位点。这些发现不仅加深了我们对代谢物与心脏电生理之间复杂关系的理解，也为未来研究提供了新的方向。

研究中还发现了一些有趣的代谢物与QTc间期之间的相互作用。例如，在训练队列中，4种代谢物与性别之间存在显著的交互作用，这提示了性别在代谢物对QTc间期影响中的潜在作用。然而，这些交互作用在测试队列中未能复制，可能与样本量较小或未充分调整潜在的混杂因素有关。因此，未来的研究需要考虑更大的样本量以及更全面的混杂因素控制。

尽管本研究发现了多种代谢物与QTc间期的显著关联，但其解释的变异比例仍然有限，仅达到11.2%。这表明，除了已识别的代谢物外，还有其他因素可能影响QTc间期，包括常见的和罕见的遗传变异、其他组学数据（如蛋白质组学）、其他共病（如甲状腺功能异常）以及血浆电解质水平等。因此，未来的模型构建需要更加全面，整合多种生物标志物，以提高对QTc间期的预测能力。

值得注意的是，本研究中发现的多不饱和脂肪酸的潜在保护作用，为临床干预提供了新的思路。虽然这些脂肪酸的绝对水平与QTc间期的关系并不显著，但其在总脂肪酸中的比例却显示出更强的关联性。这提示我们，脂肪酸的组成可能比其总量对心脏电生理特性有更大的影响。此外，研究还指出，亚油酸与总脂肪酸的比值在细胞和动物模型中已被证明具有缩短QT间期的潜力，这可能与其对KCNQ1通道的影响有关。KCNQ1是心脏钾离子通道的重要组成部分，其功能异常可能导致QT间期延长。

在研究设计方面，研究人员采取了严格的样本筛选和质量控制措施，以确保结果的可靠性。例如，排除了患有缺血性心脏病或心力衰竭的个体，以及正在服用已知影响QT间期的药物的个体。同时，对代谢物浓度进行了标准化处理，包括对时间因素、系统差异和非生物性异常值的调整。这些措施有助于减少混杂因素的影响，提高研究的内部效度。

然而，研究也存在一些局限性。首先，由于研究主要基于欧洲裔人群，因此其结果可能无法直接推广到其他种族群体。其次，尽管研究人员在分析中考虑了多种临床变量，但仍可能遗漏某些重要的混杂因素。此外，代谢物浓度的测量时间与心电图记录时间之间的时间差未被考虑，这可能影响对代谢物对QTc间期影响的准确评估。尽管如此，研究通过内部复制和严格的统计方法，识别出了一些具有重要临床意义的代谢物。

总的来说，本研究通过大规模人群数据分析，揭示了多种代谢物与QTc间期之间的显著关联，并提供了遗传学上的支持。这些发现不仅有助于理解代谢物在心脏电生理中的作用，也为未来的心律失常风险评估和治疗策略提供了新的视角。未来的研究需要进一步验证这些代谢物在不同人群中的普遍性，并探索其在心律失常预防和治疗中的潜在应用。