衰弱与痴呆的因果关联及脑结构与免疫代谢标志物的中介作用研究

来自英国生物银行的研究团队通过前瞻性队列研究，结合孟德尔随机化分析，揭示了身体衰弱与痴呆风险的因果关联（OR=1.79），发现遗传背景（APOE-ε4/PRS）、脑结构和免疫代谢功能是潜在中介机制，为痴呆早期干预提供新靶点。

　　

本研究通过英国生物银行(UK Biobank)的大规模前瞻性队列分析，探讨了身体衰弱(physical frailty)与痴呆症(dementia)之间的复杂关系。研究人员采用五种临床指标（体重减轻、疲惫感、体力活动不足、步速缓慢和握力下降）评估衰弱状态，并对48.9万名平均年龄57岁的参与者进行了长达13.6年的随访。

结果发现：处于衰弱前状态(prefrailty)的个体罹患痴呆的风险增加50%（HR=1.50, 95%CI 1.44-1.57），而明确衰弱者风险激增182%（HR=2.82, 95%CI 2.61-3.04）。特别值得注意的是，同时存在衰弱和高遗传风险（含APOE-ε4等位基因或高多基因风险评分[PRS]）的个体，其痴呆风险高达非衰弱低遗传风险人群的3.87-8.45倍。

孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)分析进一步揭示：衰弱对痴呆存在单向因果效应（OR=1.79, 95%CI 1.03-3.12），而反向因果路径并不成立。结构方程模型表明，这种关联可能通过三大机制介导：遗传易感性、脑结构变化以及免疫代谢(immunometabolic)功能紊乱。

该研究不仅证实衰弱是痴呆的独立危险因素，更首次系统阐释了其背后的生物机制网络，为开发针对衰弱人群的神经退行性疾病预防策略提供了重要科学依据。