类风湿关节炎中的信号识别颗粒肌病伴心脏表现

《Annals of Internal Medicine: Clinical Cases》：Signal Recognition Particle Myopathy With Cardiac Manifestations in Rheumatoid Arthritis

免疫介导坏死性肌病合并类风湿关节炎及心肌炎的诊疗分析，患者呈现进行性肌无力伴心脏损伤，CK和肌钙蛋白显著升高，心脏影像提示心肌炎，经激素、IVIG及利妥昔单抗治疗获改善，强调RA与SRP肌病重叠的临床重要性。

　　免疫介导的坏死性肌病是一种罕见的炎症性肌病，主要表现为进行性肌肉无力，同时可能伴随严重的全身性并发症。其中，一种特别具有侵袭性的亚型——信号识别颗粒（SRP）抗体相关的肌病，常与心脏受累有关，包括心肌炎和心力衰竭。本文报告了一位老年患者，其患有类风湿性关节炎（RA），在长期使用甲氨蝶呤治疗后停药，随后出现了进行性肌肉无力、呼吸困难、胸痛和肌酸激酶（CK）水平升高，这些症状符合炎症性肌病和心脏功能障碍的表现。通过使用糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和利妥昔单抗（rituximab）治疗，患者的临床状况显著改善。这一病例突显了RA与SRP阳性肌病之间的罕见关联，强调了自身免疫疾病可能使个体更容易发展出复杂的、重叠的炎症综合征。它也强调了早期识别和积极的免疫抑制治疗对于改善预后的重要性。

在背景部分，我们了解到免疫介导的坏死性肌病（IMNM）属于特发性炎症性肌炎的一种，主要包括三种类型：抗SRP抗体肌病、抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG Co-A还原酶）抑制剂抗体相关肌病以及无抗体的肌病。IMNM的诊断依赖于临床、血清学和组织病理学特征，包括亚急性近端肌肉无力、CK水平升高、抗SRP或抗HMG Co-A还原酶抗体的阳性结果，以及肌肉活检显示的坏死性肌病表现。该病的发病率非常低，每百万人每年约为8.3例，患病率约为每10万人1.85例。症状通常在64岁左右出现，从症状出现到确诊的中位时间是3个月，但可能差异很大，有时需要超过一年才能正确诊断。在所有IMNM病例中，只有大约四分之一被归因于SRP相关的肌病。

在病例报告中，一位65岁的非洲裔女性，有高血压、2型糖尿病、RA、亚临床甲状腺功能减退、哮喘和偏头痛病史，因进行性多关节痛、肌肉痛和全身无力就诊于风湿科。她被诊断为RA已有15年，但5年前停用了每周17.5毫克的甲氨蝶呤。她出现了下背部疼痛、双膝疼痛、双侧近端指间关节和掌指关节疼痛加重，导致无法打开罐头。她还报告了晨僵、双侧近端指间关节肿胀、肩部紧绷以及颌部疼痛和头痛。初始实验室检查结果显示血沉和C反应蛋白升高，以及类风湿因子阳性，因此开始使用口服糖皮质激素来控制活动性RA。两周后，患者因呼吸困难加重、头痛、头皮疼痛、颌部疼痛、视力模糊、面部麻木、全身无力和近端肌肉无力的临床表现入院，包括手臂、站立和行走困难，以及吞咽困难。脑部磁共振成像（MRI）未发现中风迹象。由于对巨细胞动脉炎的担忧，进行了颞动脉多普勒检查，但结果未发现血管壁炎症或狭窄。

进一步的实验室检查结果如表2所示，显著升高的CK和肌钙蛋白水平提示横纹肌溶解和心肌损伤，心电图显示多发性室性早搏。心血管科最初诊断为射血分数保留的心力衰竭引起的需氧缺血。鉴于显著的肌钙蛋白升高，高度怀疑心肌炎。心脏影像学检查（超声心动图和心脏磁共振成像）显示下壁的局灶性非特异性心肌延迟增强，提示心肌炎。由于肌肉无力和CK水平升高，怀疑炎症性肌炎。肌肉活检显示活跃且严重的肌病，包括肌纤维坏死和退行性变，以及散在的再生纤维。未发现炎症浸润、血管炎、内膜/束膜纤维化、肌束周萎缩、环状空泡和神经源性改变。TDP-43和p62的免疫组化染色为阴性，而C5-b9和MHC-I则突出了受损的肌纤维，确认了IMNM。肌炎检测面板（表3）对SRP抗体呈强烈阳性，支持IMNM的诊断。

患者接受了冲击剂量的静脉注射糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白（IVIG；5天内每公斤体重400毫克），随后接受了两剂利妥昔单抗（每剂1克，间隔两周），并继续每月接受IVIG输注。在开始治疗后，患者的CK、肌钙蛋白和炎症标志物水平逐渐下降。她接受了物理治疗和康复训练，肌肉力量显著改善，双侧三角肌、肱二头肌和股四头肌的运动能力从3/5提高到4+/5，而肱三头肌和股二头肌的运动能力从4/5提高到5/5。她的感觉在所有四肢均保持完整，肌钙蛋白水平逐渐下降并恢复正常。在门诊风湿科随访中，患者的肌肉力量持续改善。持续治疗包括维持利妥昔单抗输注、逐渐减少糖皮质激素剂量以及每月接受IVIG。她目前接受定期治疗，状况稳定，1年后功能能力明显提高。

在讨论部分，SRP抗体相关的肌病以严重的肌肉无力、CK水平升高和严重的非肌肉性受累为特征，包括心脏和肺部表现。患者可能会出现危及生命的情况，如心力衰竭、心律失常或心肌炎，这些情况可能与活性氧（ROS）和线粒体损伤导致的心脏功能障碍有关。肌钙蛋白水平通常在IMNM中升高，其中SRP肌病的肌钙蛋白水平高于抗HMGCR抗体肌病和抗体阴性肌病。因此，定期监测，特别是对于心脏受累和间质性肺病，至关重要。

尽管抗SRP和抗HMGCoA还原酶抗体在合适的临床背景下有助于诊断IMNM，但肌肉活检在排除其他类型的肌病方面仍然具有价值，尤其是在抗体阴性的情况下。SRP-IMNM的管理涉及积极的免疫调节治疗，以针对肌肉和心脏的表现。由于缺乏大规模的随机临床试验，治疗方案仍存在不确定性，但通常遵循逐步递进的策略。治疗包括静脉注射糖皮质激素加上免疫抑制剂，如静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。利妥昔单抗和托珠单抗（tocilizumab）通常用于难治性病例。早期使用IVIG可能减少对高剂量糖皮质激素的需求，并改善预后。维持治疗的重点是症状管理并尽量减少糖皮质激素的使用，但逐渐减少糖皮质激素剂量可能会增加复发的风险。SRP-IMNM是特发性炎症性肌病（IIM）中最严重的一种，仅有50%的患者显示出改善。

此外，RA与SRP肌病之间存在罕见但显著的重叠。研究表明，RA患者可能更容易发展为特发性炎症性肌病，包括SRP肌病。Nakajima及其同事发现，75%的RA患者出现特发性炎症性肌病时，会表现出肌炎特异性抗体，包括抗SRP抗体，这表明可能存在某种联系。这一发现提出了一个可能性，即RA的既往病史，加上诸如新冠状病毒（COVID-19）等其他条件，可能会加剧自身免疫过程，从而诱发SRP肌病。

因此，需要进一步的研究和长期随访，以更好地理解RA与SRP肌病之间的潜在联系及其对诊断和治疗的影响。这不仅有助于临床医生更准确地识别这类罕见病例，还能为制定个体化的治疗方案提供依据。同时，对于RA患者而言，了解其可能的并发症和合并症，有助于早期干预和预防严重后果。此外，这种重叠病例也提示了自身免疫疾病的复杂性，以及它们在不同系统中的相互作用。通过深入研究这些病例，我们可以更好地理解自身免疫疾病的发病机制，从而开发更有效的治疗方法。