成人发病型Coats Plus综合征：一例伴钙化、瘤样脑病变和疑似自身免疫性疾病的白质脑病案例及其临床启示

本综述报道一例罕见的成人发病型Coats Plus（Cp）综合征，通过多模态影像学、基因检测（CTC1基因纯合突变）与临床随访，揭示了该病模拟自身免疫性疾病（ANA阳性、多系统受累）的特征，强调在成人白质脑病伴钙化/强化病灶的鉴别诊断中需纳入遗传性端粒生物学 disorders（TBDs），避免无效免疫抑制治疗，为早期基因诊断与多学科管理提供关键依据。

　　

Abstract

Coats plus（Cp）综合征是一种多系统受累的罕见疾病，典型特征包括视网膜血管病变、伴颅内钙化与囊肿的白质脑病。该病属于常染色体隐性遗传的端粒生物学障碍（telomere biology disorder），多由CTC1基因复合杂合突变引起。传统认为Cp好发于儿童期且预后不良，本文报道一例46岁女性患者，表现为首次无诱因癫痫发作，并伴有2年进行性行为与认知功能衰退。患者既往有视网膜血管病变、贫血、需考虑移植的限制性肺病、骨质疏松及不孕症史，持续抗核抗体（ANA）升高提示潜在系统性自身免疫病。尽管过去9年接受长期免疫抑制治疗（但依从性差），未见明确疗效。脑MRI显示不对称性白质脑病伴钆增强瘤样病变及颅内钙化。在排除恶性肿瘤、炎症与感染等获得性病因后，考虑遗传性自身炎症或神经血管综合征的可能。TREX1基因Sanger测序排除视网膜血管病变伴脑白质病变及系统表现（RVCL-S）。通过神经疾病多基因 panel检测（基于全外显子测序）发现CTC1基因纯合致病性框内缺失（NM_025099.6:c.2954_2956del），确诊Cp。本案例拓展了Cp的临床谱系，提示其可表现为较轻的成人发病表型，并强调Cp可能模拟自身免疫病，需重新审视既往推定诊断。

Pearls

• 主要呈单侧、钆增强的白质脑病需评估获得性非遗传病因，因白质脑病伴脑钙化及钆增强的表现与越来越多遗传性及获得性疾病相关。

• Coats plus（Cp）的临床谱系包含较轻的成人发病表型。

• 预后差，治疗以支持为主。早期诊断可避免无效干预和不适当免疫抑制，同时便于遗传咨询。

Oy-sters

• Cp可能模拟自身免疫性多系统疾病，表现为血管病变、颅内钙化和瘤样脑病变。若免疫抑制治疗无应答，需警惕其他诊断。

• 面对成人发病的白质脑病，应重新评估临床病史（包括病因未明的系统表现）以寻求统一诊断。

Case Report

一名46岁欧洲裔女性因首次局灶性意识障碍性癫痫发作伴发作后左侧轻偏瘫（15分钟内逐渐恢复）就诊。其病史直至33岁不孕症诊断时仍无特殊。37岁时发现右眼中心视力丧失，视野检查（Humphrey 30-2）确认单侧中心盲点，视网膜成像显示右眼为主的视网膜血管病变。当时脑MRI除左枕叶皮质下小片非特异性T2/FLAIR高信号病灶（无强化）外均正常。患者病情逐渐进展，出现限制性肺病、慢性低增生性贫血、颧部毛细血管扩张及下肢色素沉着环状皮损，且持续ANA升高。患者拒绝活检，无神经或自身免疫病家族史及近亲婚配史。基于推定的多系统自身免疫病伴血管病变诊断，开始免疫抑制治疗（泼尼松龙20 mg/日、羟氯喹及硫唑嘌呤），但依从性差。肺功能持续恶化需考虑肺移植，并诊断骨质疏松（考虑激素治疗所致）。44岁时家属报告其行为与认知进行性恶化（易怒、情绪不稳、无法完成日常活动）。就诊时呈恶病质状态（BMI 15.4 kg/m²），灰发、皮肤干燥萎缩伴毛细血管扩张及下肢棕紫色斑片。神经系统检查显示注意与执行功能缺陷、轻度脱抑制行为、额叶释放征、右眼视力下降（1米数指）、左眼颞侧偏盲、左侧中枢性面瘫、左侧痉挛状态、广泛病理性反射亢进伴咬肌反射活跃、双侧Hoffmann及Babinski征阳性。脑MRI显示右额叶白质不清钙化性假瘤病变，呈厚环状钆强化及血管源性水肿伴占位效应，另见右基底节及右枕角旁毫米级强化灶，多发性脑实质钙化经头CT确认。MR血管造影未见颅内狭窄或血管炎表现。EEG记录到罕见右中央癫痫样活动，开始拉考沙胺100 mg bid治疗后无复发。CSF检查显示蛋白升高（107.7 mg/dL）无细胞增多，匹配寡克隆带，校正IgG指数0.79。各类感染PCR/培养/血清学检测均阴性（除EBV DNA阳性视为附带现象）。血液检查显示ESR（80 mm/h）和β₂-微球蛋白（4.14 mg/L）升高，血清蛋白电泳呈多克隆丙种球蛋白病，ANA阳性（1:160，均质核型），其他自身免疫抗体阴性。全身增强CT未见肿瘤。1个月随访时出现左侧轻偏瘫（MRC 4/5级），经验性给予5天大剂量甲泼尼龙后改善，维持泼尼松龙20 mg/日，神经功能稳定。6个月后脑MRI显示强化减少及占位效应缓解。此时感染性疾病（如PML-IRIS）及颅内肿瘤（如胶质母细胞瘤或转移瘤）诊断可能性降低。鉴于系统炎症证据（ESR、β₂-微球蛋白、多克隆丙种球蛋白病、持续ANA阳性）及CNS受累（CSF蛋白升高、匹配寡克隆带、神经嘌呤升高）但缺乏明确免疫治疗应答，考虑遗传性自身炎症或神经血管综合征。TREX1基因测序排除RVCL-S，经神经疾病多基因 panel（WES基于）鉴定CTC1基因纯合致病性缺失（NM_025099.6:c.2954_2956del），确诊Cp。患者于神经症状出现9个月后因肺炎合并感染性休克死亡。

Discussion

Coats plus（Cp）是一种罕见多系统 pleiotropic 疾病，典型神经表型为伴颅内钙化与囊肿的白质脑病。系统表现包括视网膜毛细血管扩张与渗出（Coats病）、骨减少与骨质疏松、骨髓衰竭致正细胞性贫血、早发灰发、皮肤色素异常及胃/小肠/肝血管扩张。原发性卵巢功能衰竭也有报道。肺部表现虽非常见，但Cp属端粒生物学障碍（TBDs），此类疾病中特发性肺纤维化及其他间质性肺病常见。多数患者儿童期发病，与CTC1基因复合杂合致病变异（常染色体隐性遗传）相关。本案例拓展了Cp的临床谱系。治疗主要为经验性支持及多学科管理。长期预后差，多数患者30岁前死亡。CTC1蛋白是CST（Cdc13-Stn1-Ten1）端粒帽复合体的组分，对端粒DNA维持与复制及整体DNA代谢至关重要。STN1与POT1（端粒维持基因）致病变异也被认为可导致Cp。本例患者携带既往报道的CTC1基因纯合框内单密码子缺失（p.(Cys985del)），该变异保留CST复合体形成但诱导染色体不稳定性。值得注意的是，CTC1分子缺陷严重程度与发病年龄相关。基于MRI模式的 approach 对成人发病不明原因白质脑病有助益。不对称性、钆增强及新发病灶更支持获得性疾病。事实上，主要单侧受累在遗传性白质脑病中非典型，因此需排除炎性脱髓鞘病、血管炎、病毒/细菌感染及恶性肿瘤，尤其在推定自身免疫病伴血管病变背景下。钙化与强化等影像特征可缩小鉴别诊断范围。本例影像与临床表现特别需考虑RVCL-S和伴钙化与囊肿的白质脑病（LCC）。RVCL-S为成人发病常染色体显性系统血管病变伴视网膜受累、环状强化白质病灶及非特异性脑钙化。LCC为常染色体隐性白质脑病（发病年龄可变），伴强化与钙化，但无法解释多系统疾病。相比之下，Cp预期发病年龄更小。关于Cp，血液与CSF炎症证据记录有限。一病例系列报道12例Cp与LCC患者中5例出现CSF蛋白升高及IgG指数升高。值得注意的是，本案例发现低滴度ANA阳性伴抗dsDNA及抗可提取核抗原阴性。需知ANA检测对风湿病预测价值低（滴度≥1:160时仅11.6%）。本案例基于初始MRI占位效应与血管源性水肿经验性给予大剂量甲泼尼龙后续口服泼尼松龙维持。尽管罕见，识别成人发病遗传性白质脑病至关重要，尤其在病因未明、进行性多系统疾病背景下。早期诊断可避免无效操作与不适当免疫抑制，同时便于遗传咨询及优化多学科管理。

Acknowledgment

作者感谢Ana Cláudia Fonseca医师对本文视网膜成像工作的选择与描述。