Tau-PET视觉分型识别阿尔茨海默病四种tau蛋白沉积亚型并揭示其长期预后差异

本研究开发了一种标准化的tau-PET视觉分类方法，可有效识别阿尔茨海默病（AD）中四种不同的tau蛋白沉积亚型（边缘型S1、内侧颞叶保留型S2、后部型S3和外侧颞叶型S4），各亚型在全局tau负荷、临床特征及认知衰退轨迹上存在显著差异，为AD的个体化诊疗和预后评估提供了重要工具。

　　

背景与目的

阿尔茨海默病（AD）的神经病理学特征包括β-淀粉样蛋白斑块和神经纤维tau蛋白缠结，两者均可通过正电子发射断层扫描（PET）在活体中检测。Tau-PET因其与临床表现和认知衰退的强关联性，已成为临床实践中重要的诊断和预后工具。研究表明，tau-PET水平在AD preclinical和prodromal阶段与认知变化密切相关，其在直接比较中优于淀粉样蛋白-PET、氟脱氧葡萄糖（FDG）-PET和结构MRI。在多种tau示踪剂中，¹⁸F-flortaucipir是目前应用最广泛且唯一获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于活体AD生物标志物检测的试剂。

尽管AD患者群体水平的tau-PET时空分布符合基于神经病理学分期的tau传播特征模式，但个体间tau沉积模式存在显著异质性，并非所有病例均符合Braak分期系统。通过数据驱动模型——亚型与分期推断（SuStaIn）算法，研究者已区分出四种时空tau模式：边缘型（S1）、内侧颞叶（MTL）保留型（S2）、后部型（S3）和外侧颞叶型（S4）。这些亚型展现出不同的临床特征和纵向结局，其中S4亚型（表现为显著偏侧化的皮质和MTL tau沉积）具有最具侵袭性的表型。

然而，将这些tau积累亚转化为临床应用仍存在未满足的需求。尽管多数研究数据依赖于半定量测量，但临床转化需要视觉解读方法，FDA对tau-PET的指导也要求进行视觉读片。本研究旨在开发一种标准化的地形视觉评估方法，用于在临床环境中通过tau-PET识别tau沉积亚型，并验证其与SuStaIn算法分类的一致性，评估各亚型在临床、生物标志物和认知轨迹方面的差异。

方法

参与者

本研究前瞻性纳入日内瓦大学医院记忆诊所的参与者。入选标准要求参与者至少完成一次¹⁸F-Flortaucipir tau-PET扫描，并在一年内进行迷你精神状态检查（MMSE）。所有参与者接受了标准记忆诊所评估，包括临床和神经状态评估、MMSE和MRI扫描。参与者认知状态从认知正常（CU）到轻度认知障碍（MCI）和痴呆（DEM）不等。CU参与者来自志愿者或因记忆问题就诊但认知测试正常的个体，认知受损者根据标准临床诊断标准诊断为MCI或DEM。

影像采集与预处理

所有影像均在日内瓦大学医院采集。淀粉样蛋白-PET数据预处理和Centiloid计算如前所述，以19 Centiloid值为阈值区分淀粉样蛋白阳性和阴性参与者。Tau-PET预处理与先前应用SuStaIn的研究一致：每位参与者的平均PET图像经刚性配准至其原生T1加权MRI图像，并以小脑灰质为参考区域进行强度标准化，生成标准化摄取值比（SUVR）图像。使用FreeSurfer分割提取各感兴趣区域（ROI）的平均SUVR，并计算全局SUVR（包括内嗅皮层、外侧枕叶皮层、颞下回和杏仁核构成的meta-ROI）。

SuStaIn算法

SuStaIn算法详细描述见先前出版物。本研究使用Vogel等的数据对数据集进行标准化，首先回归去除脉络丛SUVR的影响，随后与“multi-tau”数据整合，并转换为“tau Z-score”。使用双组分高斯混合模型定义各ROI的“正常”和“异常”tau分布，并对各ROI进行Z-score标准化。最终应用SuStaIn模型对数据集进行分类，并使用高斯混合模型排除假阳性病例（即错误分类为tau病理阴性的扫描）。

Tau-PET视觉解读方法

所有tau-PET扫描由两位核医学医师独立评估，他们不知临床数据且扫描顺序随机。读片不一致时，由第三位专家达成共识读片。扫描颜色标尺的中点设置为小脑皮层的主要颜色，符合已发布建议。

Braak分期视觉定义如下：Braak I–III阳性为MTL和梭状回轻度至中度¹⁸F-Flortaucipir信号增加；Braak IV阳性为信号扩展至外侧颞叶皮层；Braak V阳性为扩展至顶叶或额叶皮层；Braak VI阳性为扩展至运动和初级视觉皮层。皮质摄取高于背景但不符合Braak分期的扫描被分类为非AD并排除分析。

所有扫描根据预定义的区域皮质结合系统（0=无结合；1=轻度结合；2=强烈结合）对6个脑区（MTL、外侧颞叶、额叶、顶叶、枕叶、楔前叶；双侧）进行评估。结合系统部分遵循FDA批准的方法，识别连续示踪剂摄取是否超过小脑摄取的1.65倍。轻度结合（1级）定义为连续示踪剂摄取约1.65倍小脑摄取，强烈结合（2级）为超过约2倍。颜色标尺上，小脑皮层主要颜色设为中点（绿色），轻度摄取（1级）对应黄至橙色过渡，强烈摄取（2级）对应红至粉色过渡。

所有扫描根据SuStaIn亚型分类：阴性（S0）、边缘型（S1）、MTL保留型（S2）、后部型（S3）和外侧颞叶型（S4），具体方案见图1。所选6个区域代表SuStaIn模型的10个空间特征，加上楔前叶（AD相关重要区域且是MTL保留亚型中tau积累的早期区域）。三级强度标尺简化了tau负荷的严重程度，有助于识别某些区域相对于其他区域的tau优势。

统计分析

量化视觉和自动方法分类各亚型的比例，使用Cohen's κ评估读片者间和方法间的一致性。使用Kruskal-Wallis检验评估亚型间临床、认知和生物标志物特征的差异，使用线性混合效应模型分析认知轨迹差异（控制年龄、性别、临床和tau分期）。体素水平t检验比较各视觉（和自动）亚型与S0的tau SUVR图像，统计阈值设定为簇水平p=0.05（FWE校正）。

结果

样本特征

总样本包括245名参与者（表1），其中CU 72人、MCI 126人、DEM 47人，52%为女性，平均年龄68.25±4.54岁。淀粉样蛋白阳性MCI或DEM患者中，82%表现为典型AD临床特征，15%为 atypical AD变异（lvPPA 10人、行为变异5人、PCA 1人），2例MCI为AD/DLB混合型。基线平均MMSE为24.67±3.02，135名参与者有随访数据，平均间隔26.68±12.82个月。

视觉亚型与读片者间一致性

所有扫描均成功视觉分类（除4例非AD模式），241名参与者中120例视觉读片为阴性（S0, 50%），64例为边缘型（S1, 27%），23例为MTL保留型（S2, 10%），16例为后部型（S3, 6%），18例为外侧颞叶型（S4, 7%）。读片者间亚型分类一致性良好（κ=0.65, p<0.001），各区域视觉评分一致性亦良好。

共识视觉分类显示，所有四种阳性亚型个体比S0个体更频繁诊断为MCI和DEM，且淀粉样蛋白和tau阳性率更高（表1）。除S4外，所有阳性亚型个体基线全局认知差于S0。S2亚型个体比S1和S3年轻，MMSE和词语流畅性得分差于S0、S1和S4，全局tau负荷高于所有其他亚型。

纵向分析显示，所有四种阳性亚型个体比S0表现出显著更陡峭的认知衰退（p<0.001）（图3）。S2亚型认知衰退最陡峭，与S1作为参考组相比差异显著（p<0.001）。结果在包含或不包含Braak视觉分期、SuStaIn分期和教育程度作为协变量时均一致。

自动亚型与方法间一致性

211名参与者经SuStaIn算法分类：132例阴性（S0, 62%），19例边缘型（S1, 9%），21例MTL保留型（S2, 11%），14例后部型（S3, 6%），24例外侧颞叶型（S4, 12%）（表2）。自动分类与视觉分类一致性一般（κ=0.39, p<0.001），自动方法更倾向于分类为阴性（S0）。排除Braak I–III期参与者后，一致性提高至κ=0.48（p<0.001）。在不同临床阶段中，CU和MCI的一致性一般（κ=0.39和0.38），DEM一致性较低（κ=0.18）。AD atypical变异中仅12%被两种方法一致分类。

自动亚型的tau模式与视觉亚型相似（图2），但视觉读片较少将高tau个体分类为S1，且需要更明显的不对称性来识别S4。全局tau SUVR与SuStaIn算法分配的分期（1-30）相关性良好（r=0.887, p=0.001），这些分期随Braak视觉分期增加而增加。

自动分类中，所有阳性亚型个体比S0更频繁诊断为MCI和DEM，且淀粉样蛋白和tau阳性率更高（表2）。仅S1和S4个体全局认知显著差于S0。纵向结果显示，S1、S3和S4个体比S0认知衰退更陡峭（p<0.001），S1衰退陡峭度显著高于S0和S2（p<0.001）。

不一致与一致病例

210例中85例（40%）视觉与自动分类不一致（不一致病例），125例（60%）一致。不一致病例中MCI和DEM诊断频率更高，全局认知更差，淀粉样蛋白和tau负荷更高。30%的不一致病例视觉分类为S1但自动分类为S0，13%视觉S1自动S4，10%视觉S1自动S2。

读片者信心和算法概率分析显示，47例不一致病例经算法分类概率>50%，算法概率在一致和不一致病例间无显著差异（p=0.53），读片者间一致性无差异（p=0.08），但单读片者信心在一致病例中略高（p=0.04）。

讨论

本研究开发并测试了一种新颖的tau-PET地形视觉方法，重新证实了临床环境中多种tau积累模式的存在，为亚型临床转化设立了标准。视觉分类的tau SuStaIn亚型在全局tau负荷、临床特征和长期结局方面存在差异，能够识别衰退更快的个体，支持其检测高风险AD模式的临床实用性。特别是，S2亚型（海马保留模式）具有最差的认知和生物标志物特征以及最快速的短期认知进展。

读片者间视觉解读tau亚型的一致性显著（κ>0.65），支持视觉方法在临床实践中的良好重现性。自动分类显示类似亚型频率，但与视觉分类一致性一般（κ=0.39），自动方法更倾向于分类阴性扫描，且不一致和较低方法间一致性多见于晚期疾病阶段（已诊断DEM）的个体，视觉读片信心也较低。算法对局限于MTL的摄取不敏感，更频繁检测不对称摄取，导致更多参与者分类为S4。

与先前SuStaIn文章一致，边缘型（S1）具有MTL tau病理和Braak样进展，是最常见亚型，表现为典型AD特征（记忆障碍、全局认知受损、海马萎缩、淀粉样蛋白阳性）。视觉和自动分类均显示S1比阴性个体认知衰退更陡峭，但视觉分类中S1衰退严重度低于S2。这与神经病理学和PET研究一致，即更大的新皮质tau负荷和较少海马tau与 atypical AD病例相关，后者表现为早发认知和功能损害以及更快速的临床衰退。

根据视觉分类，S2亚型是最恶性亚型，包括更年轻、全局认知和词语流畅性得分更低、全局tau负荷更高但无淀粉样蛋白负荷或海马萎缩的个体。这一临床特征与先前出版物一致。海马保留亚型的概念挑战了tau从内嗅皮层传播到联合皮质的广泛接受模型，支持了一种较不常见的通路（从多模式联合皮层开始，最终晚期边缘系统受累）。研究发现S2个体有MTL tau积累，但严重度低于联合皮层和S1亚型，且预后更差，认知衰退比其他亚型更陡峭。这与新皮质神经纤维病理比海马病理对全局认知衰退影响更大的假设相符。

后部型（S3）和外侧颞叶型（S4）在记忆诊所样本中比例较小（6%和7–12%）。S3表现为后部脑区（包括枕叶）显著tau病理，但MTL和额叶结合较少；S4表现为颞顶叶和MTL tau伴显著偏侧化。PCA和lvPPA可能代表S3和S4亚型的临床极端表现，但本研究未发现AD atypical变异与亚型分配的显著关联，可能因大多数AD患者为典型临床特征。

tau积累亚型的存在通过临床环境中的视觉评估得到证实，支持了对tau病理的选择性脆弱性，需进一步研究阐明其临床和病理生理学意义。最引人注目的假设是脑网络架构在系统水平病理生理学中的作用，即病理蛋白沿特定宏观脑网络积累，tau在AD中优先积累于与个体化 epicenters 紧密连接的区域。

本研究存在若干局限性：首先，提出的是受SuStaIn启发的视觉临床适用方法，而非对其的严格临床复现；其次，部分临床和神经心理学特征限制了更详细评估，且各亚型随访数量相对较少限制了强预后推论；第三，视觉方法需使用第二代tau-PET示踪剂（如¹⁸F-MK6240、¹⁸F-PI2620、¹⁸F-RO948）进行验证；最后，视觉方法需在其他大队列中确认。

总之，本研究提出的视觉方法能够识别不同的tau积累模式，易于临床实施，可有益于临床实践识别高风险AD模式和临床试验中监测不同tau积累亚型。