成人发病型斯蒂尔病中的严重肺实质受累：病例系列研究

《Annals of Internal Medicine: Clinical Cases》：Severe Parenchymal Lung Involvement in Adult-Onset Still Disease: A Case Series

成人Still病（AOSD）3例急性发作伴急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的临床特征及免疫治疗分析。病例均经Yamaguchi标准确诊，表现为发热、关节痛及肺部影像学异常，其中2例合并MAS，1例出现神经系统并发症。治疗采用高剂量糖皮质激素联合IL-1受体拮抗剂（Anakinra）、IL-6受体拮抗剂（Tocilizumab）及JAK抑制剂（Ruxolitinib），均改善预后。讨论肺 involvement罕见但凶险，需鉴别感染、MAS及药物反应，早期免疫抑制联合靶向治疗有效。

　　成年发病型Still病（Adult-onset Still disease，AOSD）是一种罕见的系统性炎症性疾病，其典型临床特征包括每日发热、关节痛或关节炎以及短暂的鲑鱼色皮疹。尽管肺部受累在AOSD中相对少见，但其严重程度可能显著，甚至导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）这一危及生命的并发症。ARDS可能出现在疾病初发或病情缓解期，即使在充分治疗的情况下仍可能发生。本文报告了三例AOSD发作期间出现ARDS的病例，详细描述了其临床表现、生物学特征、影像学表现以及治疗方案。

AOSD的临床表现通常具有多样性，但其核心特征包括发热、关节症状和皮疹。这些症状可能伴随其他非特异性表现，如体重减轻、消化道症状、咽痛和淋巴结肿大。值得注意的是，AOSD的诊断主要依赖于临床和生物学特征，因为缺乏特异性实验室检测手段。因此，诊断过程中需排除其他可能的疾病，例如感染性疾病、自身免疫性疾病和血液系统疾病。随着对AOSD病理机制的深入研究，发现其炎症反应可能涉及多种免疫细胞和分子机制，如Toll样受体（TLRs）和NOD样受体家族、含PYD结构域3（NLRP3）炎性小体的激活，从而导致细胞因子风暴，特别是白细胞介素（IL）-1β和IL-18的过度产生。

肺部受累在AOSD中虽然不常见，但其表现形式多样，可能从轻微的咳嗽、胸膜炎或呼吸困难开始，也可能进展为严重的间质性肺病（ILD）或ARDS。在某些情况下，肺部症状可能是疾病的主要表现，从而导致误诊。肺部受累通常与全身性炎症反应相关，可能表现为胸腔积液、肺部浸润或肺实质的广泛病变。然而，这些表现并非AOSD所独有，因此在诊断过程中需谨慎评估。

本文所报告的三例病例均表现为AOSD发作期间的严重肺部受累。第一例为一名31岁男性，最初表现为发热、关节痛、咽痛和淋巴结肿大，但未出现典型皮疹。实验室检查显示显著的炎症反应，包括中性粒细胞增多、铁蛋白升高和嗜酸性粒细胞增多，提示可能存在炎症性综合征。胸部CT扫描显示双肺广泛分布的磨玻璃样阴影和实变，但未发现明显的胸膜积液。尽管进行了广泛的微生物学检查，包括支气管肺泡灌洗（BAL）分析，结果均为阴性。BAL结果显示中性粒细胞浸润和多形性浆细胞的存在，但未发现感染性病原体。患者的神经症状也显著恶化，最终因严重低氧血症需要气管插管治疗ARDS。治疗方案包括高剂量糖皮质激素和重组IL-1受体拮抗剂（anakinra），最终患者病情稳定，成功撤除呼吸机，并在后续治疗中使用托西珠单抗（tocilizumab）维持疗效，持续4年未复发。

第二例为一名35岁女性，有溃疡性结肠炎病史。她的AOSD诊断基于皮肤红斑、关节痛、咽痛和高热，同时伴有铁蛋白升高。尽管初始治疗采用甲氨蝶呤和泼尼松，但疾病控制不佳，因此引入anakinra。在疾病发作期间，患者出现发热性胸痛和右肺基底段湿啰音，胸部CT显示双肺多发实变和胸膜积液。实验室检查显示炎症指标升高，但未发现感染证据。治疗方案包括高剂量糖皮质激素，患者在3天内病情明显改善，且在6个月后肺部影像学检查显示完全吸收。为了减少对anakinra和托西珠单抗的依赖，患者随后接受环孢素维持治疗，持续6年未复发。

第三例为一名34岁女性，AOSD诊断基于皮肤红斑、肌肉关节疼痛、发热性咽炎和升高的转氨酶水平。在疾病治疗期间，患者出现快速进展的呼吸困难、发热和咯血。实验室检查显示中性粒细胞增多、C反应蛋白升高和铁蛋白显著升高，提示炎症活动。胸部CT显示双肺磨玻璃样阴影和轻微实变，伴有胸膜积液。BAL分析显示中性粒细胞和巨噬细胞的显著增多，但未发现感染性病原体。由于病情严重，患者接受了气管插管治疗ARDS，并在重症监护室接受支持性治疗。治疗方案包括ruxolitinib和持续的anakinra治疗，同时辅以抗生素、抗病毒和抗真菌药物，以预防可能的感染并发症。患者在8天后成功撤除呼吸机，并在后续随访中未再出现疾病复发。

从上述病例可以看出，AOSD患者在疾病发作期间可能发展为严重的肺部受累，包括ARDS。这种并发症的发生可能与疾病本身的炎症反应或免疫治疗相关。尽管AOSD的肺部受累通常表现为非特异性症状，但结合影像学、实验室检查和临床表现，可以对这类情况做出较为准确的诊断。此外，由于AOSD的诊断依赖于排除其他疾病，因此在出现肺部症状时，需排除感染、心源性肺水肿以及自身免疫性疾病如皮肌炎等。

值得注意的是，AOSD患者在使用IL-1或IL-6抑制剂治疗期间，可能出现肺部受累，这可能是由于药物诱导的超敏反应或免疫调节失衡。因此，在临床实践中，对于接受此类治疗的患者，如果出现急性呼吸功能恶化，应考虑药物相关的炎症反应，并及时调整治疗方案。此外，免疫抑制治疗的早期启动对改善预后至关重要，尤其是在肺部受累较重的情况下。

在治疗方面，糖皮质激素仍然是AOSD管理的核心手段，尤其是在急性发作期。高剂量的糖皮质激素脉冲治疗可以迅速控制炎症反应，减轻肺部症状，并防止病情进一步恶化。对于难治性病例，靶向治疗如anakinra、tocilizumab和ruxolitinib可能提供额外的治疗效果。这些药物通过抑制特定的细胞因子或免疫通路，有助于控制炎症反应，减少组织损伤，并促进病情恢复。然而，使用这些药物也伴随着一定的风险，包括感染的潜在增加，因此需要密切监测患者的感染情况，并采取相应的预防措施。

此外，AOSD的肺部受累可能与特定的遗传因素相关。例如，HLA-DRB1*15:27等位基因的携带者可能更容易出现肺部病变，尤其是在接受免疫抑制治疗的情况下。这一发现提示，遗传背景可能在AOSD的肺部受累中起一定作用，但具体机制仍需进一步研究。

在诊断和治疗过程中，多学科团队的协作至关重要。由于AOSD的临床表现复杂且非特异性，需要结合影像学、实验室检查和临床评估进行综合判断。对于肺部受累的患者，应进行详细的病史采集、体格检查以及必要的影像学和实验室检查，以排除其他可能的疾病。同时，治疗方案的选择应根据患者的病情严重程度、合并症以及对药物的耐受性进行个体化调整。

综上所述，AOSD的肺部受累，尤其是ARDS，是一种罕见但可能危及生命的并发症。尽管其发生率较低，但临床表现多样且可能与其他疾病混淆，因此需要高度警惕。在治疗方面，早期启动免疫抑制治疗，特别是高剂量糖皮质激素，是改善预后的关键。同时，针对特定免疫通路的靶向治疗可能在某些患者中发挥重要作用。然而，由于AOSD的诊断和治疗仍存在挑战，需要进一步的研究和临床经验积累，以制定更有效的管理策略。