静脉注射免疫球蛋白通过表观遗传、核糖体与免疫调控重塑儿童急性神经精神综合征（PANS）的分子景观

本研究通过单细胞RNA测序技术，首次揭示儿童急性神经精神综合征（PANS）患者外周免疫细胞存在表观遗传（染色质修饰、组蛋白甲基化）、核糖体功能及免疫通路（天然免疫、细胞因子应答）的多维度紊乱。静脉注射免疫球蛋白（IVIg）治疗可逆转上述异常，为PANS的免疫-表观遗传交叉机制提供了全新视角，也为靶向治疗策略开发奠定了分子基础。

　　

引言

儿童急性神经精神综合征（Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome, PANS）是一种以感染等因素触发的急性起病为特征的神经精神障碍，核心表现为强迫症（OCD）和发育倒退。其免疫学机制尚未明确，目前认为与环境、遗传因素及免疫中枢神经系统功能紊乱相关。基于PANS的免疫发病假说，免疫调节疗法如静脉注射免疫球蛋白（IVIg）已被用于临床治疗，但疗效存在差异。

研究方法

研究纳入5名符合PANS诊断标准的儿童（中位年龄8岁），在开放标签IVIg治疗前后分别采集外周血样本，并以4名无神经发育或精神疾病的儿童作为对照（中位年龄13.5岁）。采用单细胞RNA测序（scRNA-Seq）技术，通过HIVE平台进行测序，并使用Seurat和clusterProfiler等R包进行生物信息学分析。基因集富集分析（GSEA）用于识别显著改变的基因本体（GO）通路（错误发现率FDR < 0.05）。

临床特征

5例PANS患儿中，60%为男性，起病年龄1.8–13岁。主要临床表现为急性进食限制（5/5）、发育倒退（4/5）和强迫症（3/5）。所有患儿均存在情绪障碍和OCD，三名男性患儿共病自闭症谱系障碍（ASD）。IVIg治疗后，4例患儿表现出临床改善，但头痛是常见副作用。

单细胞转录组总体发现

共测序144,470个细胞，聚类为11种免疫细胞类型。在IVIg治疗前，与对照组相比，PANS患儿多数细胞类型显示免疫通路（如防御反应、先天免疫、分泌颗粒）下调，而自然杀伤（NK）细胞却显示免疫通路（如对皮质类固醇的反应）上调，提示基线状态存在“免疫失调”。核糖体通路在中性粒细胞和CD8⁺ T细胞中上调，在NK细胞中下调。

中性粒细胞中的通路改变

治疗前，PANS患儿中性粒细胞显示核糖体/翻译通路上调，而免疫通路如“对共生体的防御反应”下调。IVIg治疗后，免疫通路如“对细菌的反应”显著上调，该通路包含Toll样受体4（TLR4）、白细胞介素-1受体相关激酶3（IRAK3）、CD14、JAK2、Fcγ受体IA（FCGR1A）及S100A家族基因等与免疫调节和趋化相关的分子。同时，核糖体通路、RNA加工和组蛋白修饰通路则转为下调。组蛋白修饰通路中涉及组蛋白甲基转移酶（KMT基因）、组蛋白去乙酰化酶复合物（HDAC基因）和染色质修饰因子（如KDM、CHD3、EP300、KAT6A）。

NK细胞中的通路改变

基线时，NK细胞显示免疫通路（如对皮质类固醇的反应、髓系细胞活化）上调，而核糖体通路下调。IVIg治疗后，核糖体通路（如胞质核糖体大亚基RPL基因和小亚基RPS基因）及免疫通路（中性粒细胞趋化、炎症反应）转为上调；而细胞骨架和组蛋白甲基转移酶通路（包括KMT和SETD家族基因）则显著下调。基因表达热图进一步确认组蛋白修饰相关基因在IVIg治疗后表达下降。

跨细胞类型的通路整合分析

在PANS患儿中，免疫通路在多数细胞类型中普遍下调，IVIg治疗后则广泛上调。核糖体通路在不同细胞中存在异质性表达模式，治疗后其变化方向发生逆转，表明IVIg具有多细胞层次的免疫与代谢调节作用。

讨论与机制启示

本研究从单细胞层面揭示了PANS患儿存在显著的免疫失调、核糖体功能异常和表观遗传机制紊乱，而IVIg能够逆转这些异常。这一发现支持PANS可能是一种“表观遗传-免疫-脑疾病”的综合模型。其中，组蛋白修饰和染色质重塑等表观遗传机制的参与，为理解环境与遗传互作提供了新视角。此外， ribosomal通路与免疫应答的交叉调控，提示细胞在应激状态下通过表观遗传机制调节翻译过程可能影响神经发育与免疫稳态。

尽管IVIg在部分临床试验中未显示出短期显著优势，本研究提示其机制可能涉及更广泛的免疫调节和表观遗传修复效应，而非单纯的免疫替代。此外，患者需长期反复治疗也反映了PANS的慢性与复发倾向。

研究局限与展望

本研究的主要局限在于样本量较小且来自外周血而非中枢组织，部分患儿合用精神类药物也可能带来混杂效应。未来需开展更大规模、盲法设计的研究以明确IVIg应答的预测标志物，并开展靶向表观遗传的深入机制探索。

结论

IVIg通过调控组蛋白修饰、染色质重构、核糖体功能及多重免疫通路，在分子层面逆转PANS患儿的外周免疫细胞异常。该研究不仅为IVIg的治疗机制提供了高水平证据，也深化了对PANS疾病本质的理解，为开发新的表观遗传-免疫联合治疗策略奠定基础。

致谢

感谢参与本研究的患儿家庭，感谢澳大利亚基因组研究机构（AGRF）在测序和生物信息学方面提供的支持，同时感谢PANS Australia、Stepping Stones Therapy for Children及Leila Masson医生的资助与帮助。