早产史与黑人女性卒中风险的关联：基于黑人女性健康研究的前瞻性队列分析

本研究通过前瞻性队列分析揭示，黑人女性的早产史与长期卒中风险显著相关（调整后HR=1.23）。该发现强调了妊娠并发症（如早产）作为女性特异性卒中危险因素的重要性，并为高危人群的卒中预防策略提供了循证依据。研究采用Cox比例风险模型（Cox proportional hazard models）并调整多种混杂因素，结果稳健。

　　

Abstract

Background and Objectives

黑人女性相较于其他美国女性群体承受着更高的早产和卒中负担。近期一项荟萃分析表明，早产史与卒中风险增加存在关联，但既往研究主要基于白人女性人群，该关联在黑人女性中尚未得到充分研究。

Methods

本研究采用前瞻性队列设计，纳入全美自我认同为黑人的女性参与者。研究对象均为有生育史、无心血管疾病病史的黑人女性健康研究（BWHS）成员。暴露因素为自我报告的早产史，结局事件为所有新发卒中病例，包括通过问卷自我报告的卒中、经医疗记录核实的卒中及通过国家死亡索引（National Death Index）确定的致死性卒中。研究采用Cox比例风险模型，并对母婴生殖因素和卒中危险因素进行了调整。

Results

在对41,788名有生育史的黑人女性（平均年龄40.5岁±10.7）进行中位20年随访后，发现6,891名女性有早产史，1,554例发生卒中。与无早产史的女性相比，有早产史的黑人女性卒中发生率增加至1.30倍（年龄调整风险比HR=1.30，95% CI 1.14–1.47）。即使在调整妊娠期高血压疾病史以及经神经科医生审核医疗记录确认的卒中亚组后，卒中风险仍然显著升高。

Discussion

本项前瞻性研究表明，早产与黑人女性长期卒中风险增加23%相关。研究的局限性包括缺乏黑人女性一生中每次妊娠的详细信息，大多数BWHS参与者在1995年入组时已有生育史，且缺乏早产原因、时机、次数以及孕前危险因素的数据。卒中验证研究仅基于小样本非随机提供的医疗记录，自我报告卒中的阴性预测值未进行评估。较高的早产率可能是黑人女性卒中负担较重的重要因素。

Introduction

早产影响全球11%的妊娠，每年约1500万女性经历早产。2021年美国国家健康统计中心数据显示，美国早产率持续上升，达到至少14年来的最高水平（10.5%）。黑人女性的早产率最高，比其他种族/族裔群体高1.3–1.5倍。2021年，非西班牙裔黑人女性的早产率为14.75%，非西班牙裔白人为9.5%，西班牙裔为10.23%。在美国，黑人女性的卒中发病率也比白人女性高47%–75%，且卒中发病年龄较早，使其成为卒中预防中需特别关注的脆弱人群。

越来越多的证据表明，妊娠是未来心血管风险的窗口期。早产与卒中共享多种生物学机制，包括炎症、氧化应激和线粒体功能障碍，这些机制可能导致胎盘和/或血管功能障碍，进而增加长期卒中风险。近期一项荟萃分析基于5项研究（4项主要基于白人女性，1项基于亚洲女性）报道早产与卒中风险增加1.65倍相关（RR=1.65，95% CI 1.51–1.79）。一项研究虽纳入黑人女性，但样本量小（n=196）且未报告种族特异性风险。

目前尚不清楚早产史是否与黑人女性的长期卒中风险相关。本研究利用黑人女性健康研究（BWHS）的长期随访数据评估这一关联。

Methods

Standard Protocol Approvals, Registrations, and Patient Consents

本研究经波士顿大学机构审查委员会批准，参与者均签署知情同意书。研究遵循《加强流行病学观察性研究报告指南》（STROBE）。BWHS是一项针对黑人女性的前瞻性纵向队列研究，旨在研究对黑人女性影响较大的疾病。参与者主要为《Essence》杂志订阅者，自我认同为黑人女性，居住于美国大陆。入组时中位年龄为38岁（范围21–69岁），大多数人已有生育史。每两年通过自填问卷收集人口学特征、社会经济因素、医疗状况、生殖史、生活方式和行为信息。每次问卷周期的随访率超过80%。

分析样本包括有生育史、无心血管疾病且提供生殖史信息的黑人女性。排除未生育、有心血管疾病史或早产信息矛盾的女性。对于1995年已有生育史的女性，随访从1995年开始；对于1995年后首次生育的女性，随访从首次妊娠开始。随访至发生卒中、失访、死亡或随访结束（2021年12月），以先发生者为准。

Exposure

1995年至2003年间，BWHS参与者回答了关于生殖史的详细问题，包括产次、首次生育年龄和早产史。1997年问卷涉及1995年3月1日前的早产情况，包括早产周数和出生体重。同类型问题也在1999、2001和2003年问卷中重复。验证研究显示，23名参与者中92%的自我报告早产经医疗记录确认（12例自发性早产中的11例，11例医疗指征早产中的10例）。主要暴露为早产史，分为“从未早产”和“曾早产”，作为时变变量处理。

Outcome

新发卒中通过医疗记录、问卷和国家死亡索引确定。卒中病例通过每两年一次的问卷中自我报告的医生诊断卒中确定。致死性卒中通过与国家死亡索引链接（ICD-10编码：I60–I69为主要死因）识别。卒中定义采用世界卫生组织标准：“新发局灶性（或全面性）神经功能缺损，突然发生，持续超过24小时（或导致死亡），且推测为血管源性。”不符合该定义但神经影像显示急性缺血、脑出血或蛛网膜下腔出血的事件也被归类为卒中。自我报告卒中的有效性经神经科医生审核医疗记录确认，确认率为73%。

Covariates

根据文献预先调整以下混杂因素：教育水平（≤12年、13–15年、≥16年）、18岁时体重指数（BMI，连续变量，kg/m2）、产次（1、2、≥3）、卒中家族史（是/否）、社区社会经济地位（SES，五分位数）、妊娠期高血压疾病史（是/否）。年龄和产次作为时变变量处理。感知种族主义通过自我报告在就业、住房和与警察互动中的经历（二分类变量）、制度性环境（对工作、住房和警察互动相关问题回答“是” versus 对所有3项回答“否”）和日常环境（日常环境中感知种族主义总分的四分位数）测量。感知种族主义信息在1997年问卷中收集。孕前心血管危险因素包括1995年自我报告的高血压、高脂血症和2型糖尿病。

Statistical Analyses

采用Cox比例风险模型估计早产史与卒中的风险比（HR）和95% CI。模型1调整年龄和问卷周期；模型2进一步调整上述潜在混杂因素。敏感性分析中额外调整孕前心血管危险因素和妊娠期高血压疾病史，以及制度性环境中的感知种族主义。在经神经科医生审核医疗记录确认的卒中亚组中重复分析。

为评估孕前情况是否修饰该关联，进行了按年龄（<55岁、≥55岁）、18岁时BMI（<20、20–25、≥25 kg/m2）、首次生育年龄（<25岁、≥25岁）、是否居住于卒中带（Stroke Belt）、有无妊娠期高血压疾病史的分层分析。卒中带包括阿拉巴马、阿肯色、佐治亚、路易斯安那、密西西比、北卡罗来纳、南卡罗来纳和田纳西州。通过创建早产史与分层变量的交互项，并使用似然比检验比较含与不含这些项的模型，检验效应修饰。

Results

BWHS共纳入59,000名黑人女性。限制至有生育史且提供生殖史信息的女性后，分析样本包括41,788人。中位随访20年间，6,891人报告早产史（92%发生在入组前），1,554人发生卒中。与无早产史女性相比，有早产史的黑人女性基线特征相似，包括首次生育年龄和18岁时BMI。

有早产史的黑人女性卒中发生率是无早产史女性的1.30倍（年龄调整HR=1.30，95% CI 1.14–1.47）。调整孕前心血管因素后，风险仍升高（多变量调整HR=1.27，95% CI 1.12–1.45）。进一步调整妊娠期高血压疾病史后，HR降至1.23（95% CI 1.08–1.39）。在经医疗记录审核确认的卒中亚组中，结果相似且结论一致。调整感知种族主义后，卒中风险仍显著（HR=1.26，95% CI 1.10–1.44）。

亚组分析中，未发现年龄、18岁时BMI、居住于卒中带、首次生育年龄对关联有显著效应修饰。

Discussion

本项针对41,788名黑人女性的前瞻性队列研究显示，有早产史的黑人女性长期卒中风险增加1.23倍。该风险升高在不同亚组中均一致，包括无妊娠期高血压疾病史的女性。结果支持早先荟萃分析的发现（RR=1.65，95% CI 1.51–1.79），但既往证据主要基于白人女性，缺乏黑人女性的直接数据。

早产与卒中的机制联系尚不明确。早产可能是一个独立危险因素，也可能是育龄女性未来心血管疾病高风险的一个标志。无论机制如何，鉴于早产率持续上升（黑人女性达14.75%），本研究结果强调了 primordial prevention 的重要性，并有助于识别卒中高风险黑人女性。

研究存在若干局限性：缺乏每次妊娠的详细信息，无法区分单次或多次早产、医疗指征或自发性早产；早产验证研究样本量小（n=23），未评估阴性预测值；入组时大多数参与者已有生育史，存在生存者偏差；卒中医疗记录仅基于小样本自我报告病例，未评估未报告者的阴性预测值；缺乏孕前吸烟等关键混杂因素数据；BMI于18岁时自我报告可能存在回忆偏倚；未区分缺血性和出血性卒中；仅关注首发卒中，未收集复发卒中信息；参与者教育水平较高，可能限制外推性。

研究优势包括大样本黑人女性、前瞻性设计、长期随访和神经科医生参与的卒中表型确认。

本研究结果表明，早产史与黑人女性长期卒中风险增加独立相关，且独立于妊娠期高血压疾病史。早产作为女性特异性危险因素，在黑人女性中更为常见。建议将生殖史因素纳入黑人女性的卒中风险评估和预防策略。

Acknowledgment

作者感谢BWHS参与者及工作人员的贡献。