DHX37基因变异相关神经发育障碍：伪装为脑性瘫痪的核糖体病（Ribosomopathy）的临床与影像学发现

本综述报道一例DHX37基因纯合变异致神经发育障碍的罕见病例，通过全基因组测序（WGS）揭示其临床与影像学表现酷似脑性瘫痪（CP），强调在表现为CP样症状的患儿中需警惕遗传性核糖体病，并系统总结了CP模仿综合征的鉴别诊断框架与基因-表型关联。

　　

Abstract

DEAH盒解旋酶37（DHX37）基因编码一种RNA解旋酶，对核糖体生物发生至关重要。该基因的致病性变异可导致一系列核糖体病，包括伴有可能的脑、椎体和/或心脏异常的神经发育障碍（NEDBAVC综合征，OMIM #618731）及性发育障碍。本文报道一例DHX37相关神经发育障碍的男童，其临床和影像学表现极似脑性瘫痪。

Introduction

核糖体由RNA和蛋白质构成，负责将mRNA翻译为蛋白质。DHX37基因编码的RNA解旋酶是核糖体生物发生中的关键因子，属于DDX/DHX基因家族，该家族已知与神经发育障碍相关。DHX37的致病性变异可导致包括NEDBAVC综合征或性发育障碍在内的广泛表型。本文详细描述了一例临床表现和神经影像学极具迷惑性、初诊考虑为脑性瘫痪的DHX37相关神经发育障碍病例。

Case Description

患者为7.5岁男童，系南亚裔非近亲结婚夫妇的第二胎，自婴儿期即表现为全面性发育迟缓，并出现持续6个月的全身性舞蹈症。患儿孕37周经无并发症妊娠后出生，出生体重2668克，Apgar评分1分钟和5分钟分别为9分和10分。脐血血气分析显示pH为7.26，碳酸氢盐23 mmol/L，碱缺失5 mmol/L。出生时即记录到原发性小头畸形，头围30厘米（

患儿自婴儿期起出现进行性肢体强直，日常生活完全依赖他人。存在喂养困难，包括反复呛噎和体重增长不良。5月龄时出现癫痫发作，表现为双眼上翻和四肢阵挛性抽动，虽经苯巴比妥、左乙拉西坦和托吡酯治疗，但癫痫仍为难治性。随后，他出现频繁的癫痫性痉挛，之后又发展为每日多次的全身强直和强直-阵挛发作。

患儿存在全面性发育迟缓，7岁时仅能部分控制头部动作。有不持续的社会性微笑，但无咿呀学语。他出现了全身性舞蹈手足徐动症和睡眠碎片化。7.5岁时 anthropometric 评估显示体重15公斤（<>

35月龄时复查颅脑MRI显示双侧小脑白质、小脑中脚信号异常增高，弥漫性脑萎缩，皮质下囊肿；T2轴位像显示双侧内囊后肢（PLIC）高信号，弥散加权成像（DWI）上也呈高信号。7岁时颅脑MRI显示脑桥水平双侧皮质脊髓束、内囊后肢、放射冠、幕上白质信号增高，伴皮质下囊肿和胼胝体变薄。脑电图（EEG）显示多灶性癫痫样放电。代谢筛查正常。闪光视觉诱发电位显示微小但可重复的皮层反应。腹部、盆腔超声和超声心动图正常。脊柱X光片显示明显的胸椎后凸和胸腰椎侧弯。曾试用丁苯那嗪治疗舞蹈样运动无效，后接受左乙拉西坦、托吡酯、氯硝西泮、加巴喷丁和物理治疗，其中氯硝西泮对其舞蹈样运动略有缓解。

基于其临床影像学表现，考虑了钼辅因子缺乏症、孤立性亚硫酸盐氧化酶缺乏症、Aicardi-Goutières综合征、TORCH感染、先天性寨卡病毒感染和婴儿起病的MTHFR缺乏症等鉴别诊断。染色体微阵列分析正常。全基因组测序（WGS）发现DHX37基因存在一个纯合的意义不明确变异（VUS），c.2417G>A (p.Ser806Asn)，为双亲来源。该变异在gnomAD数据库中的等位基因频率为0.0011%，无纯合子记录。计算机预测软件给出的致病性评分存在冲突，ClinVar将其归类为VUS。然而，该错义变异位于解旋酶相关结构域2内，尽管丝氨酸和天冬酰胺均为中性极性氨基酸，但体积较大的天冬酰胺可能改变相邻的Arg803（对RNA:蛋白相互作用至关重要）的构象。结合该变异在gnomAD中罕见且无纯合报道、WGS未发现其他候选基因、以及患儿的诸多临床特征（严重小头畸形、癫痫、发育迟缓、胼胝体发育不良、脊柱侧弯）与NEDBAVC综合征高度吻合，该DHX37基因的VUS在本次评估中被归类为可能致病性。

Discussion

DHX37蛋白由位于12q24.31的DHX37基因编码，包含27个外显子和1,157个氨基酸。RNA解旋酶对大多数RNA相关过程至关重要，并被认为与肌萎缩侧索硬化症或阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发病机制有关，尽管证据尚不确凿。虽然DHX37相关神经发育障碍的病理生理学尚不清楚，但DEAH盒蛋白参与胚胎发生、性腺和细胞成熟，这可以解释DHX37相关人类疾病的广泛表型。DHX37相关神经发育障碍中运动障碍的病因尚不明确。DHX37是甘氨酸受体（GlyRs）生物发生所必需的，从而调节斑马鱼的甘氨酸能突触传递和相关运动行为。因此，我们推测DHX37可能具有独立于核糖体生物发生的特定生物学功能，并可能导致与甘氨酸受体扰动一致的临床表现，这一理论值得进一步研究。

NEDBAVC综合征最近才被定义，受累儿童表现为发育迟缓和肌张力低下。四名儿童有脊柱侧弯，仅一名患者有椎体畸形。两名患者报告有癫痫，一名患者报告有运动障碍。本例患者还具有小头畸形、痉挛性四肢瘫、全身性舞蹈手足徐动症和腱反射活跃。

DHX37相关疾病患者的脑MRI表现通常包括小脑和皮质容积减少、小脑发育不全、胼胝体发育不良、脑室扩大、侧脑室后角扩大、多小脑回、颅内囊肿和髓鞘形成延迟。在本例患者中，神经影像学显示小头畸形、多发性皮质下囊肿、弥漫性脑萎缩，以及沿皮质脊髓束、内囊后肢、幕上白质和脊髓的信号增高。值得注意的是，在皮质脊髓束和内囊后肢观察到T2透过效应。

脑性瘫痪（CP）是一组由发育中大脑受到非进行性损伤导致的慢性疾病，是儿童期运动障碍的最常见原因。然而，若干遗传性和代谢性疾病——例如DHX37相关神经发育障碍——最初可呈现类似CP的临床特征。这些模仿性疾病可能表现相似，但可通过临床“红色警报”加以区分，这些警报应促使进行进一步检查以将其与经典CP区分开来。这些警报包括明确的进行性病程、发育倒退、缺乏围产期危险因素、难治性癫痫、晚发运动障碍以及周围神经病变体征。此外，出现畸形特征、先天性异常、不典型的脑MRI发现（如基底节异常或脑白质营养不良）以及神经发育障碍家族史，应促使考虑进行遗传和代谢检测。

数种CP模仿性疾病，如MTHFR缺乏症、Aicardi-Goutières综合征和DHX37相关神经发育障碍，具有潜在的遗传病因，强调了特定基因在神经发育中的关键作用。这些疾病常呈现重叠的临床特征——如脑病、癫痫和发育迟缓——这些也同样常见于CP，使得准确诊断具有挑战性。类似地，代谢性疾病如孤立性亚硫酸盐氧化酶缺乏症和钼辅因子缺乏症也可呈现脑性瘫痪的临床特征，包括难治性癫痫和进行性脑病。神经影像学是诊断的关键，可显示囊性脑软化、钙化或白质异常，这些可能与CP有重叠，但通过仔细分析可以区分。

对这些复杂神经系统疾病进行准确诊断，有赖于整合临床表现、实验室检查、基因检测和神经影像学结果，尤其是在将其与CP区分时。早期精确识别不仅对指导适当的管理策略和判断预后至关重要，而且因为某些遗传模仿性疾病——如芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症和某些线粒体病——已有靶向治疗方法，可显著改变临床结局。

Conclusion

DHX37相关神经发育障碍应纳入脑性瘫痪模仿性疾病的鉴别诊断，因为受累儿童常表现出进行性神经系统症状，并伴有全面性发育迟缓、原发性小头畸形、脑畸形、癫痫和运动障碍——这些特征与既定的、需考虑CP之外其他诊断的“红色警报”相符。