综述：P-立体异构核苷酸前药和寡核苷酸的立体选择性合成

《Chemical Society Reviews》：Stereoselective synthesis of P-stereogenic nucleotide prodrugs and oligonucleotides

磷手性中心在治疗病毒感染、慢性病及遗传性疾病中起关键作用，ProTide和反义寡核苷酸疗法因立体构型直接影响疗效而备受关注。当前面临高效合成技术瓶颈，本文系统综述了立体控制合成方法，包括立体纯前体、手性辅助剂、不对称催化及酶催化策略，并探讨了工业级生产技术的最新进展。

　　

磷（V）的立体中心在严重疾病的治疗策略中起着关键作用，这些疾病包括病毒感染、慢性疾病和罕见遗传性疾病。这些疾病通常涉及与基因相关的病理变化，或者由影响细胞内代谢过程的基因突变引起。ProTide和反义寡核苷酸疗法是治疗此类疾病的最有效方法之一，其中磷中心的绝对构型与治疗效果直接相关。然而，由于缺乏高效且可扩展的合成方法，开发具有明确立体结构的ProTide和PS-寡核苷酸仍然是一个重大挑战。本综述介绍了实现基于磷的ProTide和PS-寡核苷酸立体控制合成的各种方法，包括使用立体纯前体、手性辅助剂、不对称催化和酶促方法。通过推进这些策略，研究人员可以提高基于核苷酸的治疗药物的立体化学精度，从而最终增强其临床潜力。此外，本综述还探讨了目前用于工业规模生产具有P-立体异构性的ProTide和寡核苷酸的方法。