体重指数（BMI）与老年及III期结直肠癌患者死亡率降低的关联：一项多中心队列研究的深入解析

本研究揭示体重指数（BMI）与结直肠癌（CRC）患者死亡率之间存在“肥胖悖论”，较高BMI（尤其≥65岁及III期患者）显著降低死亡风险（HR=0.933/单位BMI）。多变量Cox回归及Kaplan-Meier分析证实BMI、年龄和TNM分期间交互作用对预后的关键影响，为CRC个体化治疗提供重要依据。

　　

1 引言

结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。随着生活水平提高，肥胖发病率显著上升，导致更多肥胖个体被诊断出结直肠癌。肥胖与CRC的关系呈现出复杂的悖论现象：虽然肥胖是CRC发生的已知风险因素，但近期研究表明，在某些患者群体中，较高的身体质量指数（Body Mass Index, BMI）可能与更好的预后相关，这一现象被称为“肥胖悖论”（Obesity Paradox）。大量研究探讨了BMI与CRC患者预后的关系，但尚未达成共识。年龄和肿瘤分期是影响BMI与预后关系的重要因素，然而少有研究全面探讨年龄和肿瘤分期如何修饰BMI与CRC患者死亡风险之间的关联。因此，本研究旨在探讨BMI与CRC死亡风险之间受年龄和分期修饰的关联，通过一项回顾性队列研究，分析BMI、年龄和TNM分期对死亡风险的联合效应。

2 材料与方法

2.1 研究设计与参与者

这项回顾性队列研究纳入了2013年12月至2019年12月期间在空军军医大学第一附属医院消化外科和陕西省人民医院普外科接受手术的CRC患者。纳入标准包括：经病理诊断为结直肠腺癌，根据美国癌症联合委员会（AJCC）第八版癌症分期手册分期为T1-4a（pT1-4a）、N0/N+、M0；接受根治性手术（R0切除）；拥有完整的临床和病理数据；具备完整的随访信息；术后辅助化疗根据NCCN指南进行：II期伴有高危特征的患者以及所有III期患者接受辅助治疗。排除标准包括：合并其他恶性肿瘤；术前放化疗；代谢性疾病（甲状腺功能减退、库欣综合征、多囊卵巢综合征、糖尿病或代谢综合征）；长期使用糖皮质激素、胰岛素或GLP-1受体激动剂。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，并获得空军军医大学第一附属医院伦理委员会批准（伦理协议编号：KY20232232-F-1）。所有参与者均知情同意，并被告知研究目的和数据保密性。

2.2 临床数据收集

收集患者的基线和病理数据。基线数据包括性别、年龄和诊断时的BMI。年龄分组为早发（< 50岁）、中发（50≤年龄<64岁）和晚发（≥65岁）。BMI类别根据WHO标准分为体重不足（< 18.5 kg/m²）、正常（18.5–24.9 kg/m²）、超重（25–29.9 kg/m²）和肥胖（≥30 kg/m²）。病理数据包括肿瘤位置、分化程度（高、中、低）、DNA错配修复状态（dMMR/pMMR）、血管侵犯（阴性/阳性）、 harvested淋巴结数目和TNM分期（I、II、III期）。肿瘤位置分为右半结肠癌（盲肠至肝曲）、左半结肠癌（脾曲至直肠乙状结肠交界处）和直肠癌。随访通过门诊和电话进行，术后前2年每3个月一次，之后每6个月一次。总生存期（Overall Survival, OS）从首次手术日期计算至死亡或末次随访日期。研究主要终点为总生存期，随访截止日期为2024年6月30日。

2.3 统计分析

正态分布的定量数据以均数±标准差（x ± s）表示，组间比较采用独立样本t检验。偏态分布的定量数据以中位数（Q1, Q3）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类数据以绝对数和百分比描述，组间比较采用卡方检验。为评估BMI对死亡风险的整体影响，绘制了整个研究人群的风险比（Hazard Ratio, HR）曲线，并分别绘制了不同TNM分期和年龄组的HR曲线以比较BMI对死亡风险的差异效应。采用Kaplan-Meier法估计生存概率，并用log-rank检验比较组间生存差异。采用Cox比例风险回归模型评估BMI与死亡风险的关系，并调整年龄、性别和癌症分期等潜在混杂变量。进行分层生存分析以探讨BMI对死亡风险的影响在不同年龄和分期亚组中的变异。所有分析使用R 4.2.1和SPSS 24.0进行。P值仅针对主要假设（如Cox模型中BMI、年龄、分期与死亡风险的关联）进行计算，基线特征比较未报告P值以避免多重性问题。双尾P值< 0.05视为有统计学意义。

3 结果

3.1 人口学特征

本研究共纳入6,421例经病理证实的CRC患者，其中2,307例因以下原因被排除：远处转移（n = 456）、合并其他恶性肿瘤（n = 129）、术前放化疗（n = 821）、代谢性疾病（n = 203）和失访（n = 698），最终4,114例患者纳入分析。纳入患者中，59.6%为男性，40.4%为女性；22.8%为右半结肠癌，24.9%为左半结肠癌，53.3%为直肠癌。诊断时平均年龄为61.1岁（SD = 12.1）。I、II、III期患者比例分别为18.3%、37.9%和43.8%。随访时间范围为2至95个月，中位随访时间为42个月。按BMI、年龄和分期对患者进行分类，并分析各组的基线特征。

BMI分层显示，从体重不足到肥胖类别，男性比例逐渐增加（46.6%至68.4%），其他变量分布大致相似。按年龄分组的基线特征分析显示，年轻患者（< 50岁）中位BMI较低（22.0 kg/m²），肿瘤较大（中位数4.0 cm），dMMR prevalence较高（17%），淋巴结受累较多（中位数1个阳性淋巴结），而老年患者（≥65岁）harvested淋巴结数目较少（中位数17枚，<50岁组为18枚）。分期分层显示，III期患者血管侵犯率（77.5% vs. 早期34–35%）和低分化比例（24.0% vs. 5.9–15.2%）显著较高，且直肠癌比例从I期（65.5%）到II期（43.5%）递减。

3.2 多变量Cox回归分析

多变量Cox回归分析评估了关键预后因素与死亡风险的关系，并调整了潜在混杂因素。BMI每增加1单位，死亡风险降低7%（HR = 0.933, 95% CI: 0.911–0.956, P < 0.001）。年龄每增加1岁，死亡风险增加2.5%（HR = 1.025, 95% CI: 1.018–1.031, P < 0.001）。肿瘤大小与死亡风险相关，每增加1 cm，风险增加7.2%（HR = 1.072, 95% CI: 1.030–1.116, P = 0.001）。每增加1个阳性淋巴结，死亡风险增加11%（HR = 1.110, 95% CI: 1.084–1.136, P < 0.001）。相反，每多harvested 1枚淋巴结，死亡风险降低2.4%（HR = 0.976, 95% CI: 0.961–0.991, P = 0.002）。dMMR患者死亡风险比pMMR患者低32%（HR = 0.680, 95% CI: 0.507–0.912, P = 0.01）。与I期相比，III期CRC死亡风险增加80.3%（HR = 1.803, 95% CI: 1.378–2.359, P < 0.001）。低分化肿瘤死亡风险较高分化高23.1%（HR = 1.231, 95% CI: 1.024–1.476, P < 0.001）。其他变量，如性别、S100、CD34和肿瘤位置，与死亡风险无显著关联。

3.3 BMI、年龄和分期对死亡风险的联合效应

评估BMI、年龄和分期对CRC患者死亡风险的影响。较高BMI与整个研究人群的较低死亡风险相关。在65岁及以上患者中，风险比（HR）随BMI增加急剧下降，而在<50岁和50-64岁患者中，HR下降较平缓。在III期患者中，HR随BMI增加呈现明显下降趋势，II期趋势类似但较弱，I期患者HR随BMI增加而下降，但在较高BMI时曲线趋于平坦。

进一步按年龄和分期分层分析揭示了更细致的模式。在I期患者中，HR随BMI增加的下降在≥65岁组最为明显，而<50岁和50-64岁组下降较缓。在II期患者中，所有年龄组均显示HR随BMI增加适度下降，但≥65岁组斜率较年轻组更陡。在III期患者中，HR随BMI增加下降最明显的是≥65岁组。在I期患者中，≥65岁组HR随BMI增加急剧下降，而年轻组下降较缓。在II期患者中，所有年龄组均显示HR随BMI增加适度下降，但≥65岁组斜率更陡。在III期患者中，HR随BMI增加下降，但在较高BMI时所有年龄组曲线均趋于平坦。

3.4 BMI、年龄和分期对总生存期的影响

BMI对CRC患者总生存期的影响因年龄组和TNM分期而异。较高BMI与整个研究人群的较好总生存期相关（P < 0.0001）。在<50岁患者中，BMI组间总生存期无显著差异（P = 0.17）。在50-64岁年龄组中，较高BMI与显著较好的总生存期相关（P = 0.041）。在≥65岁患者中，较高BMI与较好的生存期显著相关（P < 0.0001）。在I期患者中，BMI组间生存无显著差异（P = 0.12）。II期患者显示BMI组间生存无显著差异（P = 0.095）。在III期患者中，较高BMI与显著较好的生存期相关（P < 0.0001）。

4 讨论

本研究探讨了BMI、年龄和TNM分期对CRC患者死亡风险的联合效应。主要发现是，较高BMI与整个研究人群的较低死亡风险相关，且这种关系受年龄和TNM分期修饰。具体而言，较高BMI的保护效应在65岁及以上患者以及III期患者中最明显。

BMI与CRC预后的关系已被广泛研究，但共识仍未达成。本研究结果有助于 ongoing debate about the “obesity paradox” in CRC。一些既往研究报告了较高BMI对生存结局的类似保护效应。例如，Jonathan等人的研究发现，较高BMI与CRC患者较好的总生存期相关，尤其在III期疾病患者中。这与我们的结果一致，显示III期患者生存获益最显著。Bette等人的研究也观察到超重和肥胖CRC患者的生存优势，表明肥胖悖论可能在特定患者群体中是真实现象。

相反，其他研究报告了 conflicting results，表明较高BMI与CRC患者死亡风险增加相关。BMI与死亡率的负相关可能部分反映了幸存者偏倚——较低BMI捕捉了经历非意向性体重减轻或因隐匿性疾病先前体重减轻的个体——而非肥胖本身的因果保护效应。BMI also functions as a surrogate for fat-free mass and overall cardiorespiratory reserve，因此观察到的 benefit 可能源于 preserved lean tissue rather than excess fat。此外，BMI无法 delineate body-fat percentage, visceral adipose distribution, or metabolic derangements，导致 sarcopenic obesity and normal-weight obese phenotypes的错误分类。这种差异可能源于研究人群、样本大小和方法学方法的差异。本研究的优势在于大样本量和对BMI、年龄和TNM分期相互作用的全面分析，为这种复杂关系提供了更细致的见解。

CRC中肥胖悖论的机制尚不清楚，但已提出 several hypotheses。一种可能的解释是，较高BMI可能与较好的营养储备相关，这可能帮助患者更好地耐受癌症治疗并从并发症中更有效地恢复。此外，脂肪组织可能具有免疫调节效应，影响肿瘤生物学和进展。此外，较高BMI的保护效应可能与身体组成差异相关，较高肌肉量可能有助于较好结局。

本研究中观察到的年龄和TNM分期的修饰效应可能归因于不同年龄组和疾病阶段的生物和生理差异。较高BMI的老年患者（≥65岁）可能具有更有利的肿瘤生物学和较好预后。在III期等晚期，BMI对生存的影响可能更明显， due to the greater metabolic demands of the disease and the potential benefits of greater nutritional reserves。总生存期分析进一步支持了这一关系。较高BMI与整个研究人群较好的总生存期相关（P < 0.0001）。在≥65岁患者中，较高BMI与较好生存显著相关（P < 0.0001）。在III期患者中，较高BMI与显著较好的生存相关（P < 0.0001）。在本队列中，≤50岁患者中I期比例相对较小，可能与早发CRC distinct clinicopathological characteristics相关，其常表现为非特异性症状并 exhibit more rapid progression，可能导致诊断时分期较晚。缺乏癌症特异性生存（CSS）和无病生存（DFS）数据，我们的结论基于全因死亡；未来需要具有完整死因确定和DFS数据的前瞻性研究，以确定当单独分析CRC相关死亡和考虑无复发生存时，观察到的BMI生存获益是否持续。

本研究人群的人口学特征揭示了几个显著模式。男性占研究队列的59.6%，诊断时平均年龄为61.1岁。这些数字与已确立的流行病学数据一致，表明CRC在男性中更 prevalent 且通常在老年人中诊断。本研究纳入了手术前未接受新辅助放化疗的CRC患者，因为此类治疗可能影响患者的BMI。研究还排除了代谢性疾病和使用可能影响BMI药物的患者，最小化了与BMI对预后影响相关的混杂因素。男性患者比例随BMI增加而增加，这一趋势既往有文献记载，可能反映性别间的激素或代谢差异。BMI组间其他指标无显著差异，表明BMI独立影响死亡风险，不受肿瘤大小或淋巴结受累等因素影响。

我们的多变量Cox回归分析为关键预后因素与死亡风险的关系提供了宝贵见解。BMI每增加1单位，死亡风险降低7%， reinforcing the obesity paradox。这一发现在调整年龄、性别和癌症分期等潜在混杂因素后持续，表明 association robust。年龄 emerged as a significant prognostic factor，死亡风险每年增加2.5%。这强调了 aging 对癌症进展和生存的生物影响。肿瘤大小和阳性淋巴结数目也与死亡风险强烈相关，突出了它们在风险分层中的临床相关性。每多harvested 1枚淋巴结，死亡风险降低2.4%，强调了手术中彻底淋巴结评估的重要性。dMMR status的保护效应和低分化肿瘤的 increased risk 进一步验证了肿瘤遗传学和组织学在预后中的生物学意义。这些发现与现有知识一致，并 reinforced the need for comprehensive tumor characterization in clinical practice。

尽管本研究具有大样本量和详细分析等优势，但应承认几个局限性。首先，作为一项回顾性研究，它易受这种设计固有的选择和信息偏倚影响。其次，缺乏身体组成的详细信息——如骨骼肌质量、内脏和皮下脂肪分布——使我们无法区分 sarcopenic from non-sarcopenic obesity，并可能 obscured the true relationship between adiposity and survival。第三，排除了接受新辅助放化疗的患者，因为此类治疗可急性降低BMI、诱导 sarcopenia，并独立改变肿瘤生物学和分期，从而作为潜在混杂因素；尽管这种排除增强了内部有效性，但限制了研究结果在当代以新辅助治疗为标准的人群中的普遍性。第四，生活方式因素（体力活动、饮食、吸烟）数据不完整，可能引入残留混杂。未来需要纳入系列身体组成评估和全面治疗及生活方式数据的 diverse populations 前瞻性队列来验证和扩展这些发现。第五，尽管我们的队列来自两个高容量三级中心，但研究仍局限于接受治愈性手术的I–III期患者。因此，非手术和转移性（IV期）CRC病例未 represented，这可能限制研究结果在更广泛CRC人群中的普遍性。

本研究强调了BMI、年龄和TNM分期在影响CRC患者死亡风险中的复杂相互作用。研究结果表明，肥胖悖论并非在所有患者亚组中 uniform，应在个体患者特征的背景下解释。这些结果有助于 inform clinical decision-making and risk stratification，最终改善CRC患者的预后和管理。

5 结论

较高BMI与结直肠癌患者较低死亡风险相关，尤其在65岁及以上和III期疾病患者中。这些发现凸显了在CRC患者临床实践中联合考虑BMI、年龄和TNM分期的重要性。