西班牙COPD患者单吸入器与多吸入器三联疗法对比研究：依从性、持续性、急性加重风险及经济结局的回顾性队列分析

本研究通过回顾性队列分析，比较了西班牙慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者使用单吸入器三联疗法（SITT）与多吸入器三联疗法（MITT）的临床与经济结局。结果显示，SITT组患者在12个月随访期内表现出更高的药物依从性（MPR≥80%）、治疗持续性以及更低的中度急性加重发生率，同时药物成本更低（EUR 909.31 vs 1025.31）。该研究为SITT在真实世界中的优势提供了有力证据，支持其作为中重度COPD患者的优选治疗策略。

　　

1 引言

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以进行性炎症和不可逆性气流受限为特征的呼吸系统疾病，全球患病率高达10.3%，是全球范围内导致死亡和疾病负担的主要原因之一。预计到2030年，COPD将成为全球第四大死因。COPD的治疗主要包括吸入药物，如长效β₂受体激动剂（LABA）、长效抗胆碱能药物（LAMA）和吸入性糖皮质激素（ICS）。对于中度至重度COPD且在使用双药治疗后仍发生急性加重或症状控制不佳的患者，推荐使用三联疗法（LABA/LAMA/ICS）。

然而，COPD患者的药物依从性普遍低于其他慢性疾病，如糖尿病或高血压。文献报道显示，吸入药物不依从率介于22%至93%之间。依从性差的主要影响因素包括使用不同吸入装置、吸入技术错误以及复杂的用药方案。不依从行为会导致症状恶化、急性加重风险增加、生活质量下降、住院率升高和死亡率上升，同时也带来更沉重的经济负担。

三联疗法可分为单吸入器三联疗法（SITT）和多吸入器三联疗法（MITT）。SITT通过简化吸入治疗方案，有望提高患者依从性和治疗持续性，并降低急性加重和医疗资源使用。本研究旨在基于西班牙卡斯蒂利亚-莱昂地区的药学索赔数据，比较SITT与MITT在真实世界中的依从性、持续性、急性加重预防和经济性等方面的表现。

2 材料与方法

2.1 研究设计与数据来源

本研究为一项观察性回顾性队列研究，基于卡斯蒂利亚-莱昂公共药学信息系统（CONCYLIA）中的数据开展。该数据库覆盖了该地区约97%的人口，包含所有患者的初级保健处方和配药记录。研究遵循STROBE和RECORD-PE报告规范，并获得相关伦理委员会批准。

2.2 研究人群

研究纳入2021年1月1日至2023年12月31期间至少配药两次SITT或MITT、年龄≥40岁、且根据ICD-10编码诊断为COPD的患者。索引日期定义为开始使用SITT或MITT的日期。排除标准包括随访时间不足12个月、药物记录不一致或在研究期间死亡。初治（na?ve）患者定义为在研究开始前12个月内未使用任何吸入药物（ATC编码R03A、R03B）的患者。

2.3 研究变量与定义

收集的数据包括社会人口学特征、临床指标和经济指标。中度急性加重的定义为因COPD诊断而使用口服皮质激素和呼吸抗生素（ATC编码J01AA、J01CA）。同一急性加重事件如在4周内复发则视为同一次事件。

依从性通过药物持有率（MPR）衡量，计算公式为随访期内药物供应总天数除以从首次配药至随访结束的总天数。依从性分级为：无依从（MPR<20%）、差（20-49%）、中等（50-79%）和良好（≥80%）。

治疗持续性定义为从索引日期至治疗中断的时间。中断标准为任意三联疗法成分的配药间隔超过60天。同时在3、6、12个月时计算持续治疗的患者比例。药物切换或剂量调整不被视为中断。

药物成本基于西班牙国家卫生系统官方药品定价清单计算，并以2023年欧元价值报告。成本效果分析采用增量成本效果比（ICER），以持续率作为效果指标。

2.4 统计分析

连续变量以均数±标准差表示，分类变量以百分比（95%置信区间）表示。使用Kolmogorov-Smirnov检验评估数据正态性，组间比较采用t检验或卡方检验。采用二元逻辑回归分析依从性影响因素，使用Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险回归评估治疗持续性。多变量分析纳入单变量分析中p≤0.05的变量。所有分析使用SPSS 24.0进行，显著性水平设定为p≤0.05。

3 结果

研究共纳入SITT组7,099例患者和MITT组12,692例患者。MITT组中90%患者使用的方案为LABA/ICS＋LAMA。患者平均年龄74.71±11.98岁，男性占63%，初治患者比例为9.5%。

SITT组中度急性加重发生率为53.53%，显著低于MITT组的64.07%（OR=0.65, p=0.001）。SITT组中需剂量 escalación的患者比例也较低（6.55% vs 11.84%）。

SITT组依从患者比例达75.22%，高于MITT组的70.10%（OR=1.33, p=0.001）。在治疗持续性方面，SITT组在3个月（86.73% vs 79.96%）、6个月（75.24% vs 64.44%）和12个月（64.32% vs 52.4%）的持续率均显著高于MITT组（p=0.001）。SITT组平均持续治疗时间为283.05±120.63天，也长于MITT组的249.99±132.91天。Cox回归显示SITT组持续治疗风险比HR=1.56（p=0.001）。将配药间隔放宽至90天进行敏感性分析，结果保持一致。

初治患者与持续性降低显著相关（HR=0.55, p=0.001）。SITT和MITT组中初治患者的12个月持续率分别仅为46.63%和30.65%，平均持续治疗时间也分别降至237.12±131.77天和188.74±132.45天。中度急性加重也显著预测持续性下降（HR=0.85, p=0.001）。其他相关因素包括女性、机构养老、多处方医生、多重用药以及哮喘和抑郁诊断。

SITT组的持续率为0.78±0.33，MITT组为0.68±0.36。SITT和MITT的年均药物成本分别为909.31±13.86欧元和1,025.31±96.05欧元。基于持续率计算的SITT对比MITT的ICER在–1,160至–1,450欧元之间，表明SITT是具有经济优势的治疗选择。

4 讨论

本研究结果显示，SITT在依从性、治疗持续性、急性加重预防和经济性方面均优于MITT。SITT组12个月依从率达75%，持续性较MITT组提高10%以上。初治患者、多处方医生、女性和中度急性加重是导致治疗中断的主要风险因素。

与欧洲、美国和中国同类研究相比，本研究的基线特征较为接近。约10%的患者为初治，与部分欧洲研究一致。尽管GOLD指南对初治患者使用三联疗法持保留态度，但真实环境中仍存在该群体用药情况。

本研究与多数文献一致，发现SITT组依从性和持续性更高。在急性加重方面，SITT组风险更低，且急性加重与持续性下降直接相关。MITT组对剂量调整的需求更高，提示其疗效可能不如SITT。

初治患者持续性下降45%，平均治疗时间减少50天。哮喘和抑郁诊断也分别导致持续性降低8%和9%。与法国一项研究相比，本研究识别出更多持续性预测因素。

药物成本方面，SITT更具经济性，ICER分析显示其为优势策略。尽管如此，本地区MITT使用率仍高于SITT，可能与SITT上市时间较短、医生处方习惯转变需时有关。

本研究存在若干局限性：依赖配药数据近似反映用药行为；排除配药不足两次的患者，可能引入偏差；中度急性加重基于药房索赔数据而非临床确认；缺乏住院数据故无法评估重度急性加重；成本效果分析未纳入非直接药物成本。

综上所述，SITT相比MITT可提高依从性33%、持续性56%，降低中度急性加重风险35%。该结果支持SITT作为中重度COPD患者，特别是初治患者的优选治疗方案，为临床实践提供了重要循证依据。