综述：菌群失调在塑造子宫内膜癌发生发展中宿主免疫的作用

本综述系统探讨了子宫内膜菌群失调通过调控宿主免疫微环境促进子宫内膜癌（EC）发展的机制。文章重点阐述了微生物群与Toll样受体（TLRs）、核因子κB（NF-κB）、炎症因子（如IL-6、IL-8）及活性氧（ROS）的相互作用，揭示了慢性炎症、基因组不稳定性和代谢紊乱在EC发生中的关键作用，并提出了通过调节菌群平衡（如乳酸杆菌属Lactobacillus）作为潜在防治策略的新视角。

　　

1 引言

长期以来，女性上生殖道（URT）被视为无菌环境，直至现代测序技术揭示子宫内膜存在独特微生物群落。2007年启动的“人类微生物组计划”（HMP）及二代测序（NGS）技术突破，推动了微生物群在肿瘤微环境（TME）中作用的研究。子宫内膜菌群与宿主免疫系统的相互作用成为子宫内膜癌（EC）研究的新焦点。

2 子宫内膜微生物群的组成与起源

2.1 微生物群的来源

子宫内膜微生物主要来源于阴道细菌的上行迁移。研究证实宫颈黏液栓并非完全阻隔细菌的屏障，如解脲支原体（Ureaplasma parvum）可穿透该结构。子宫收缩的生理活动进一步促进细菌迁移，尤其在卵泡期和黄体期。此外，血行传播的呼吸道、胃肠道及口腔细菌（如流感嗜血杆菌Haemophilus influenzae）也可能定植于子宫内膜。

2.2 微生物群的代表菌属

健康女性子宫内膜以乳酸杆菌（Lactobacillus）为主导，但其丰度存在个体差异。其他常见菌门包括拟杆菌门（Bacteroidetes）、变形菌门（Proteobacteria）、放线菌门（Actinobacteria）和厚壁菌门（Firmicutes）。研究显示，EC患者子宫内膜中普雷沃菌（Prevotella）、阿托波菌（Atopobium）、加德纳菌（Gardnerella）等致病菌丰度显著升高，而乳酸杆菌比例下降。菌群差异受年龄、种族、激素水平及技术方法（如16S rRNA测序区域选择）影响。

3 维持子宫内膜稳态的机制

3.1 微生物稳态（Eubiosis）

子宫内膜菌群与宿主通过免疫屏障维持动态平衡。免疫系统通过限制共生菌入侵、分泌免疫介质及快速清除病原体三种机制维护稳态。微生物群通过竞争营养、刺激受体及强化上皮屏障功能参与免疫调节。

3.2 上生殖道的免疫适应性

子宫内膜免疫细胞以T淋巴细胞、树突状细胞（DCs）、自然杀伤细胞（NK细胞）、中性粒细胞和肥大细胞为主，其中子宫NK细胞（uNK细胞）占比高达70%。uNK细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF）、胎盘生长因子（PlGF）等促血管生成因子，并调控局部炎症反应。巨噬细胞和DCs作为主要抗原呈递细胞（APCs），通过模式识别受体（PRRs）激活炎症应答。T淋巴细胞（包括CD4⁺和CD8⁺亚群）及B细胞通过细胞因子网络协调免疫耐受与防御。

3.3 月经周期与免疫动态

激素波动（雌激素E₂、孕酮P₄）调控免疫细胞数量与功能。uNK细胞在分泌期扩增，巨噬细胞在月经期浸润参与组织重塑。T细胞比例在增殖期达50%，分泌期降至10%以下。此类变化保障胚胎植入所需的免疫耐受环境。

3.4 Toll样受体（TLRs）的识别作用

TLRs通过识别病原相关分子模式（PAMPs）激活NF-κB通路，诱导炎症因子分泌。TLR-2、TLR-4等受体在区分病原体与共生菌中起关键作用，其表达受月经周期阶段调节。TLRs的适度激活维护菌群平衡，过度激活则导致慢性炎症。

4 菌群失调与子宫内膜免疫病理

4.1 子宫内膜菌群失调

菌群失调（Dysbiosis）与子宫内膜异位症、慢性子宫内膜炎及EC相关。EC患者子宫内膜中致病菌富集，如具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）和牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis），通过激活炎症通路促进癌变。

4.2 炎症在EC发病中的作用

慢性炎症是EC的核心特征。肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）等炎症标志物在EC患者血清中升高。菌群失调通过TLRs持续激活NF-κB，促进血管生成（VEGF分泌）、抑制凋亡并诱导DNA损伤。

4.3 TLRs与炎症介质在肿瘤进展中的作用

TLR-4激活增强子宫内膜癌细胞黏附与侵袭能力。ROS（如O^2-、H₂O₂）过量导致基因组不稳定，环氧化酶-2（COX-2）及其代谢产物前列腺素E₂（PGE₂）进一步促进肿瘤增殖。加德纳菌（Gardnerella vaginalis）产生的溶阴道素（VLY）直接损伤上皮细胞。

4.4 基因组不稳定性

慢性炎症环境通过ROS、COX-2及细菌毒素引起宿主DNA突变。菌群代谢活动（如N-乙酰葡萄糖胺转化）促进肿瘤转移相关分子（如6-磺酸-sialyl Lewis x表位）表达，加速EC进展。

5 EC中的菌群失调

5.1 子宫内膜菌群失调

多项研究证实EC患者子宫内膜菌群多样性升高，致病菌（如链球菌Streptococcus、厌氧球菌Anaerococcus）丰度增加。阿托波菌（Atopobium vaginae）与牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas）联合高阴道pH值成为EC的潜在生物标志物。

5.2 肠道菌群失调的影响

肠道菌群通过短链脂肪酸（SCFAs）调节全身免疫与代谢。肥胖相关菌群失调导致胰岛素抵抗、高雌激素水平及慢性炎症，间接促进EC发生。拟杆菌门（Bacteroidetes）与厚壁菌门（Firmicutes）比例失衡影响雌激素代谢。

5.3 雌激素代谢组（Estrobolome）的作用

肠道菌群分泌β-葡萄糖醛酸酶（β-glucuronidase），将共轭雌激素转化为活性形式，升高循环雌激素水平。埃希菌科（Erysipelotrichaceae）和双歧杆菌科（Bifidobacteriaceae）等菌科通过此途径增加EC风险。

6 结论

子宫内膜及肠道菌群失调通过激活TLR/NF-κB炎症通路、扰乱雌激素代谢及诱导基因组不稳定，共同推动EC发生发展。靶向微生物平衡（如补充益生菌、调控饮食）可能为EC防治提供新策略。未来需标准化研究方法并深入探索菌群与宿主互作的分子机制。