综述：ADAM17作为有前景的治疗靶点：从结构基础到人类疾病抑制剂发现

本综述系统阐述了跨膜蛋白酶ADAM17（解整合素-金属蛋白酶17）的结构特征与生物学功能，重点探讨其在炎症、肿瘤、心血管及神经退行性疾病中的病理机制，并全面总结了靶向ADAM17的小分子抑制剂、单克隆抗体及内源性蛋白抑制剂的最新研究进展，为未来药物研发提供重要理论依据。

　　

1 引言

ADAM17最初被命名为肿瘤坏死因子α转换酶（TACE），因其负责切割膜结合型TNF-α而被发现。后续研究揭示其能够水解80余种膜结合蛋白底物，包括细胞因子（如TNF-α）、细胞因子受体（如TNFR、IL-6R）、生长因子受体配体（如双调蛋白）以及黏附分子等。这种广泛的底物特异性使其在免疫调节、炎症反应、神经生物学和组织稳态中发挥多效性作用。

2 ADAM17的结构

ADAM17是一种I型跨膜蛋白，由824个氨基酸组成，包含多个功能结构域：N端信号序列（1-17）、前结构域（PD, 18-214）、金属蛋白酶催化结构域（MD, 215-473）、解整合素结构域（DD, 474-572）、膜近端结构域（MPD, 573-671）、跨膜结构域（TMD, 672-694）和C端胞质结构域（CD, 695-824）。其中催化结构域包含保守的锌离子结合基序（HExGHxxGxxHD），His405、His409和His415参与锌离子配位。前结构域通过半胱氨酸开关序列（PKVCGY186）维持酶的非活性状态，经弗林蛋白酶切割后转化为成熟形式。

3 ADAM17的生物学功能

ADAM17通过iRhoms分子伴侣在内质网中完成折叠与转运，并在高尔基体中被激活。其活性受PKC、PLK2和MAPK等激酶对其胞质尾的磷酸化调控。该酶通过切割TNF-α、IL-6R和EGFR配体等关键分子，参与炎症信号放大、肿瘤发生发展、心血管重塑及神经调节等过程。值得注意的是，ADAM17在Notch信号通路中发挥上下文依赖性作用：ADAM10主要负责生理性配体依赖性切割，而ADAM17主要在配体非依赖性条件下激活Notch1。

4 ADAM17在疾病中的作用

4.1 炎症

在LPS诱导的内毒素血症和脓毒症模型中，ADAM17通过促进TNF-α和IL-6R的脱落增强先天免疫反应。在骨关节炎中，其表达与疾病严重程度正相关。在自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）中，异常活化的ADAM17导致TNF-α水平升高并促进上皮-间质转化（EMT）。在COVID-19感染中，该酶通过切割ACE2加剧肺炎症和细胞因子风暴。

4.2 肿瘤

ADAM17通过剪切生长因子和细胞因子前体激活Notch和EGFR信号通路，促进肿瘤增殖、迁移和侵袭。在结直肠癌和胃癌中，其高表达与肿瘤进展和不良预后相关。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，它通过释放可溶性IL-6R（sIL-6R）和激活Notch通路介导化疗耐药。在卵巢癌和乳腺癌中，ADAM17通过剪切AREG等EGFR配体促进肿瘤生长和耐药性形成。

4.3 心血管疾病

在动脉粥样硬化（AS）中，内皮细胞与髓系细胞中的ADAM17呈现截然不同的功能：内皮细胞抑制可缓解AS发展，而髓系细胞抑制反而促进斑块纤维帽增厚。在急性心肌梗死（AMI）中，ADAM17表达上调与血浆TNF-α水平升高相关。在糖尿病心肌病（DCM）中，其活性增加导致ACE2下调，基因敲除后可逆转心脏纤维化。在主动脉瘤和高血压中，Ang II-ADAM17-EGFR信号通路发挥核心作用。

4.4 神经退行性疾病

ADAM17在阿尔茨海默病（AD）中具有双重作用：一方面通过α-分泌酶活性减少Aβ生成，产生神经保护作用；另一方面通过促进小胶质细胞释放TNF-α加剧神经炎症。在疼痛性糖尿病神经病变（PDN）中，其通过降解脊髓膜ACE2介导病理性疼痛。

5 ADAM17小分子抑制剂

5.1 羟肟酸类抑制剂

Marimastat（1）和Apratastat（2）作为首批广谱MMP抑制剂，因选择性不足而临床受限。DPC-333（3）通过甲基喹啉基团增强选择性。Aderbasib（7）作为ADAM10/17双靶点抑制剂，在HER2+乳腺癌和淋巴瘤中显示抗肿瘤活性。GW280264X（8）和INCB3619（9）分别具有纳摩尔级抑制效力。KP-457（10）凭借反向羟肟酸结构展现高选择性。

5.2 磺胺类抑制剂

通过磺胺羟肟酸衍生物（如14-19）的系统优化，研究人员成功获得兼具高活性与选择性的化合物。其中TMI-1（16）在类风湿关节炎模型中显示口服活性，但因溶解度和生物利用度限制未能进入临床。后续开发的TMI-2（19）通过线性NH-磺胺结构显著提升选择性。

5.3 γ-内酯类抑制剂

IK682（25）通过2-甲基喹啉甲氧基取代优化药代动力学性质，其晶体结构显示喹啉基团诱导S3′口袋构象变化，形成稳定复合物。通过内酯环翻转策略获得的26号化合物在全细胞 assay中IC₅₀达0.42 μM。

5.4 羧酸类抑制剂

TAPI-1（28）和TAPI-2（29）通过羟肟酸锌螯合和异丁基疏水作用实现抑制。近期研究发现Eltrombopag可通过羧基与Zn²⁺离子结合发挥非靶向抑制作用。

5.5 乙内酰脲类抑制剂

通过将羟肟酸替换为乙内酰脲基团，研究人员开发出系列高选择性抑制剂（30-45）。其中SCH900567（37）作为类风湿关节炎候选药物，其稳定同位素标记衍生物被成功合成。通过苯并呋喃并杂环修饰获得的39-42号化合物显著改善DMPK性质。

5.6 酒石酸盐类抑制剂

基于L-酒石酸双酰胺骨架的46-59号化合物通过ALIS筛选获得。晶体结构显示其通过三齿螯合锌原子实现强效抑制。MBET306（59）在水溶液中存在伸展和弯曲两种构象，其中弯曲构象通过伪堆积作用稳定。

5.7 其他非羟肟酸类小分子抑制剂

喹唑啉衍生物9c（60）为首个抑制ADAM17介导TNF-α产生的该类别化合物。含吡啶-2,4,6-三酮的61-63号化合物通过连接基团优化获得。含巯基芳基磺胺的64号化合物对MMP-2/7选择性达200倍。色氨酸磺胺衍生物67-72通过吲哚环修饰调控活性。ZLDI-8（73）及其氟代衍生物NY-2（74）通过虚拟筛选发现，可逆转肝癌耐药性。含二巯基的SN系列化合物（75-77）通过前药策略改善稳定性。JTP-96193（78）作为噻二唑酮衍生物，对ADAM17抑制IC₅₀达5.4 nM。

6 单克隆抗体

单克隆抗体通过靶向ADAM17胞外结构域实现高选择性抑制。A300系列抗体（A300E、A309、A318）中，A300E可实现毒素靶向递送（IC₅₀≈0.7 mg/mL）。A9（B8）具有人鼠交叉反应性，在NSCLC和胰腺癌中抑制EGFR磷酸化。通过噬菌体展示技术获得的D1（A12）代表新型"跨结构域"人源抗体，在4.7 nM浓度下即可抑制50% TNF-α脱落。MEDI3622通过抑制CD16A脱落增强NK细胞免疫应答。D8P1C1和C12 mAb分别靶向催化结构域和半胱氨酸富集区，展现抗增殖效应。

7 内源性蛋白抑制剂

组织金属蛋白酶抑制剂3（TIMP-3）是唯一能通过ECM结合并抑制ADAM17的内源性蛋白。其通过Phe34侧链插入ADAM17表面疏水沟槽，相邻亮氨酸残基形成紧密界面，实现高效抑制。研究表明TIMP-3介导的ADAM17抑制可调控体内TNF-α水平并预防自发性炎症。

8 结论与未来展望

当前ADAM17抑制剂面临选择性低、脱靶效应和生物利用度差等挑战。未来研究应聚焦于：开发靶向特定结构域或异构体的选择性抑制剂；应用变构调节剂优化安全性；探索双靶点及联合治疗策略；利用PROTAC技术实现靶向蛋白降解；通过抗体-药物偶联物（ADC）和双特异性抗体增强治疗特异性。随着生物技术和药物化学的进步，ADAM17抑制剂有望在精准医疗领域发挥重要作用。