综述：植物源天然化合物通过调控MAPK信号通路预防和治疗阿尔茨海默病的研究进展

本综述系统探讨了植物源天然化合物（如黄酮类、酚类、皂苷等）通过靶向MAPK信号通路（ERK、JNK、p38）调控阿尔茨海默病（AD）关键病理进程的作用机制，涵盖Aβ沉积、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症与氧化应激等多重病理环节，为AD的多靶点治疗策略提供了重要理论依据与药物开发方向。

　　

引言

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，其主要病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症和氧化应激。目前尚无根治方法，而天然产物因其多靶点作用和良好的安全性日益受到关注。本文重点综述了各类天然化合物——包括黄酮类、酚类、皂苷、萜类、生物碱和香豆素——通过调节丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路以干预AD的研究进展。

神经炎症与AD

神经炎症是AD发生与发展中的核心机制之一，主要表现为小胶质细胞和星形胶质细胞的过度活化，以及白细胞介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等促炎因子的释放。持续神经炎症环境不仅加剧Aβ和tau病理，还通过激活NF-κB、p38 MAPK等通路导致突触损伤和神经元凋亡。性别、衰老、遗传突变（如ApoE4、TREM2 R47H）以及外源性压力、重金属暴露、代谢紊乱和肠道菌群失调等因素均参与神经炎症的调控。

MAPK信号通路与AD

MAPK家族主要包括ERK、JNK和p38三个亚通路，在AD中均被显著激活。p38 MAPK作为研究热点，可被炎症因子和LPS激活，促进小胶质细胞释放IL-1β、TNF-α、COX-2和诱导型一氧化氮合酶（iNOS），进一步形成神经炎症循环。该通路还参与tau异常磷酸化、线粒体功能障碍、细胞凋亡以及突触可塑性受损（如LTP抑制）等过程。临床研究显示AD患者脑组织中p38 MAPK活性显著升高，表明靶向调控MAPK具有治疗潜力。

中药化合物通过MAPK通路治疗AD

大量研究表明，植物源天然化合物可藉由多信号通路与级联反应调节MAPK，从而改善AD病理与认知功能。

4.1 黄酮类

4.1.1 杨梅素（Myricetin, ME）

ME抑制p38 MAPK通路，减轻Aβ25-35诱导线粒体功能障碍和NLRP3炎症小体过度激活，改善认知缺陷。

4.1.2 川陈皮素（Nobiletin, NOB）

NOB通过调节ERK、JNK、p38 MAPK和AKT通路，抑制LPS诱导的炎症因子释放，恢复线粒体功能，缓解神经炎症。

4.2 酚类

4.2.1 没食子酸（Gallic Acid, GA）

GA通过抑制Gadd45b/g及其下游p38/MAPK通路，减轻氧化应激，发挥神经保护作用。

4.2.2 白藜芦醇（Resveratrol, RSV）

RSV通过激活Sirt1并抑制p38 MAPK磷酸化，改善创伤后认知功能障碍。

4.3 萜类

4.3.1 芍药苷（Paeoniflorin, Pae）

Pae下调p-P38 MAPK，抑制JNK，增强ERK与Akt活性，减轻炎症反应与细胞凋亡。

4.3.2 灵芝酸A（Ganoderic Acid A, GAA）

GAA通过抑制ERK/MAPK通路，降低cleaved caspase-3水平，减少Aβ和p-Tau表达。

4.3.3 石杉碱甲（Huperzine A, Hup A）

Hup A抑制p38 MAPK与ERK磷酸化，减少iNOS和COX-2表达，发挥抗炎与神经营养作用。

4.3.4 雷公藤内酯（Triptolide, TP）

TP抑制p38、ERK和JNK磷酸化，降低TNF-α、IL-1β等炎症因子表达。

4.4 其他类别

包括OABL、小檗碱（Berberine, BBR）、芝麻酚（Sesamol）、五味子甲素（Schisandrin A）、藏红花素（Crocin, CRO）、人参皂苷（Ginsenosides Re/Rg1/Rg2）、黑参提取物（BGE）和秦皮乙素（Esculetin, ESC）等化合物，均通过调控MAPK亚通路（如ERK、p38、JNK），抑制神经炎症、氧化应激与Aβ沉积，并改善突触功能与认知行为。

讨论与展望

尽管临床前研究显示天然化合物在调节MAPK通路、干预AD多重病理环节方面表现出良好潜力，但目前证据仍多源于短期动物实验，存在毒理学评价不足、生物利用度低和血脑屏障穿透性差等挑战。未来需开展长期药效学与安全性评价、优化递药系统，并推进高质量临床试验，以加速其临床转化。天然产物以其多靶点、低毒性的特点，为AD药物研发提供了宝贵资源。