中性粒细胞百分比与白蛋白比值（NPAR）对稳定型冠心病患者非心脏手术围术期主要心血管不良事件的预测价值及关联性研究

本研究发现术前中性粒细胞百分比与白蛋白比值（NPAR）是稳定型冠心病（SCAD）患者接受非心脏手术（NCS）后发生围术期主要心血管不良事件（MACE）的独立预测因子。NPAR与MACE风险呈J型关联（拐点13.7），且估算肾小球滤过率（eGFR）介导了8.4%的效应。将NPAR加入修订心脏风险指数（RCRI）显著提升了预测性能（AUC从0.679升至0.755）。研究提示NPAR作为一种易获取的炎症标志物，能有效优化围术期风险评估与管理策略。

　　

引言

全球每年有数百万患者接受非心脏手术（NCS），其中超过18%的患者合并稳定型冠心病（SCAD）。在这类人群中，围术期主要心血管不良事件（MACE）的发生率显著高于普通外科患者，达到5.7%–10.0%，成为围术期发病和死亡的重要诱因，带来沉重社会经济负担。MACE包括心搏骤停、心肌梗死（MI）、心力衰竭（HF）和卒中。准确预测围术期MACE风险对全面评估手术风险、制定个体化管理方案、促进医患共同决策及优化医疗资源配置至关重要。

近年来，炎症被视为心血管损伤的潜在驱动机制。慢性炎症可损伤内皮功能、促进动脉粥样硬化斑块形成，而白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎性细胞因子增强血小板聚集、提高斑块易损性。手术创伤引发的应激反应和系统性炎症可能加剧内皮功能障碍、斑块不稳定及微循环障碍，从而加速心肌损伤。因此，评估术前炎症状态对预测SCAD患者围术期心血管风险具有重要意义。

中性粒细胞百分比与白蛋白比值（NPAR）作为一种新型复合炎症标志物，整合了中性粒细胞百分比和血清白蛋白水平，能敏感反映与心血管损伤相关的持续性炎症状态。因其成本低、易获取，NPAR已在肿瘤和心肌梗死预后评估中显示出价值，但其在SCAD患者围术期心血管事件预测中的作用尚未明确。本研究旨在探讨NPAR与SCAD患者接受NCS后围术期MACE发生的关系，并评估其预后效用。

方法

研究设计与参与者

这项回顾性研究纳入2020年10月至2024年10月期间在浙江大学医学院附属第四医院（FAHZU）接受NCS的成年SCAD患者。研究遵循《赫尔辛基宣言》，经医院伦理委员会批准（批件号：K2024222）。由于属回顾性研究，依据国家法规和机构政策豁免知情同意。

SCAD诊断依据美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）指南，满足以下任一条件：冠状动脉造影显示狭窄>50%、3个月前发生过心肌梗死、运动负荷试验阳性、心肌灌注心电图阳性，或典型心绞痛症状伴心肌缺血证据。最终共纳入1771例患者。

围术期MACE评估

主要终点为围术期（术中及术后住院期间）发生的MACE，包括全因死亡、心搏骤停、心肌梗死、心力衰竭和卒中。心搏骤停定义为需胸外按压、除颤或两者兼施的循环丧失；心肌梗死依据心脏肌钙蛋白值升高或降低（至少一次超过第99百分位参考上限）并伴心肌缺血症状、新发缺血性心电图改变、病理性Q波形成、影像学显示新发心肌丧失或室壁运动异常，或冠脉造影/尸检发现血栓；心力衰竭基于呼吸困难、端坐呼吸、外周水肿、颈静脉怒张、肺部啰音、第三心音或胸片显示肺血管再分布或肺水肿等临床征象；卒中由神经科医生根据新发神经功能缺损及影像学确认。

NPAR评估

NPAR通过术前30天内血常规检测的中性粒细胞百分比和白蛋白值计算，公式为：

NPAR = [中性粒细胞百分比（%）× 100] / 白蛋白（g/dl）

若同一患者多次检测，取最接近手术日的结果。按NPAR三分位数将患者分为三组：T1（参考组）、T2和T3。

协变量与统计分析

协变量包括人口学特征、合并症、术前实验室结果、美国麻醉医师协会（ASA）分级、手术类型、麻醉方式、住院时间等。缺失数据采用随机森林算法插补，缺失比例<15%。

连续变量以均数±标准差或中位数（四分位距）表示，分类变量以频数和百分比表示。组间比较采用t检验、Mann–Whitney U检验或卡方检验。采用多变量logistic回归分析NPAR与结局的关联，并构建三个模型：模型1未调整；模型2调整年龄、性别、BMI、高血压和糖尿病；模型3调整所有潜在混杂因素。采用广义加性模型（GAM）和平滑曲线拟合探讨非线性关系，分段线性回归确定拐点。采用中介分析评估估算肾小球滤过率（eGFR）的中介效应。

以修订心脏风险指数（RCRI）为参照，通过受试者工作特征曲线（ROC）、曲线下面积（AUC）、C统计量、净重分类改善指数（NRI）和综合判别改善指数（IDI）评估模型区分能力。采用DeLong检验比较AUC差异。应用Boruta算法进行特征选择，利用XGBoost算法构建预测模型，并通过Shapley加性解释（SHAP）分析变量重要性。绘制列线图（Nomogram）辅助临床风险评估，并进行决策曲线分析（DCA）和校准曲线评估临床效用和预测准确性。

结果

基线特征

共1681例未发生MACE，90例（5.1%）发生MACE。MACE组NPAR均值显著高于非MACE组（19.4±5.3 vs. 15.9±3.5；P<0.001）。MACE患者年龄更大、BMI更低，高血压、透析史、卒中和房颤发生率更高，ASA III级（71.1% vs. 52.6%）和IV级（7.8% vs. 0.8%）比例显著升高（均P<0.001）。MACE组中性粒细胞计数和血清肌酐更高，而血红蛋白、白蛋白和eGFR更低。

NPAR与围术期MACE的关联

多变量logistic回归显示，NPAR每升高1单位，围术期MACE风险增加20%（OR=1.20；95% CI：1.10–1.30）。按三分位分组，最高分位组（T3）风险是最低分位组（T1）的2.3倍（OR=2.3；95% CI：1.0–5.1）。平滑曲线揭示NPAR与MACE风险呈J型关系，拐点为13.7（P_threshold=0.005）。eGFR与MACE风险负相关（OR=0.986；95% CI：0.972–0.999），中介分析显示eGFR介导了NPAR–MACE关联的8.4%。所有协变量的方差膨胀因子（VIF）为1.07–3.82，无多重共线性。

ROC分析与NPAR的增量预测价值

NPAR预测MACE的AUC为0.721，优于白蛋白（AUC=0.699）和中性粒细胞计数（AUC=0.604）。将NP加入RCRI模型后，AUC从0.679提升至0.755（P<0.01），NRI为0.599（95% CI：0.311–0.802），IDI为0.035（95% CI：0.013–0.057）。列线图整合了RCRI和NPAR，可用于个体化风险评估。校准曲线与参考线贴合良好，DCA显示有意义的净收益。

预测模型的建立与验证

Boruta算法筛选出重要变量（绿色区域），用于构建XGBoost模型。该模型AUC达0.773，SHAP分析显示NPAR是最重要预测因子，其后为心力衰竭（HF）和总胆固醇（TC）等。

讨论

SCAD患者围术期MACE风险显著高于普通人群，术前心血管风险评估对优化风险降低策略和改善手术结局至关重要。本研究首次探讨了NPAR在SCAD患者接受NCS后围术期MACE预测中的价值，发现NPAR升高与MACE风险增加显著相关，且呈J型关系（拐点13.7）。eGFR部分中介了这一关联。

作为炎症反应的关键组分，中性粒细胞参与冠状动脉粥样硬化发展、动脉血栓事件、不良重构及ACS后MACE发生。白蛋白则反映营养状态和炎症程度，低白蛋白血症与心肌梗死患者死亡率和不良预后相关。手术创伤引发的应激和系统性炎症可能增加心肌氧耗、加速心肌损伤。NPAR整合两种炎症相关标志，能更全面评估炎症状态。机制上，围术期无菌性炎症激活中性粒细胞，促进中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成，破坏内皮糖萼，减少一氧化氮生物利用度，损害微循环；炎症同时降低白蛋白，削弱其抗氧化和内皮保护作用。NPAR通过结合中性粒细胞百分比升高和白蛋白降低，可能更好地捕捉“炎症–内皮–微循环”通路，这解释了其优于单一标志物的预后价值。

NPAR升高与内皮损伤、动脉粥样硬化加剧及氧化应激相关。近年研究显示，NPAR是房颤、慢性心衰、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和心源性休克等多种心血管疾病的炎症预后预测因子。例如，Wang等发现慢性心衰患者NPAR升高与90天、1年和2年全因死亡率增加相关；基于MIMIC-III数据库的分析显示，NPAR最高分位组CAD患者30天、90天和365天死亡风险显著升高；Cui等研究证实NPAR是STEMI患者院内死亡的独立预测因子。此外，NPAR升高与慢性肾病（CKD）患病率增加、eGFR降低和蛋白尿增多相关，提示肾功能可能是其潜在作用途径。

当前RCRI是预测围术期MACE风险最常用模型，但判别能力有限，尤其在已知SCAD患者中。加入NPAR可显著提升RCRI预测性能。与传统心脏生物标志物如脑钠肽（BNP）和心肌肌钙蛋白I（cTnI）相比，NPAR成本低、适用广，是更具前景的术前筛查工具。XGBoost分类器与Boruta算法结合在多个领域展示优异性能，本研究亦通过该法验证了NPAR的重要性。

本研究为单中心回顾性设计，存在选择偏倚、地区医疗差异和随访管理变异等局限性，结论外推需谨慎。结局事件数较少可能影响模型稳定性。虽机器学习模型内部验证表现良好，但尚需独立外部队列或前瞻性研究验证。未测量炎症细胞因子（如IL-6、TNF-α）、手术应激强度或麻醉技术等潜在中介变量，可能低估其他病理生理途径的贡献。短期随访可能未能充分捕捉NPAR的长期预后影响。

结论

NPAR是SCAD患者接受NCS后围术期MACE的独立预测因子。术前NPAR升高与MACE风险增加显著相关，eGFR可能部分中介这一关联。将NPAR纳入现有风险评估模型（尤其是RCRI）可显著提升预测性能。列线图支持个体化风险估计，有助于临床决策。机器学习算法进一步验证了NPAR的预后价值。这些发现为未来前瞻性队列研究和机制探索奠定了坚实基础，以确认NPAR在此背景下的临床效用和病理生理相关性。