综述：TCA循环在早期胚胎发育中的作用与调控机制

本综述系统阐述了三羧酸（TCA）循环在早期胚胎发育中的核心调控作用，突破其传统能量代谢角色，揭示了其通过代谢-表观遗传耦合机制（如α-KG调控TET酶、Ac-CoA驱动组蛋白乙酰化）调控合子基因组激活（ZGA）、细胞命运决定及胚胎发育进程，为理解发育异常代谢病因及生殖医学干预策略提供新视角。

　　

代谢-表观遗传耦合：TCA循环在早期胚胎发育中的核心作用

1 引言

胚胎发育是一个高度协调的精密过程，涉及多能性建立和谱系特异性分化，面临能量持续供应、大规模表观遗传重编程和时空特异性信号整合三大核心挑战。传统上，三羧酸（TCA）循环被视为线粒体能量工厂的核心，主要负责产生ATP和还原力（NADH/FADH₂），并通过氧化磷酸化（OXPHOS）满足胚胎快速分裂的能量需求。

然而，近期研究突破了这一认知，揭示TCA循环在胚胎发育中的作用远不止能量代谢。它通过关键中间产物（如α-酮戊二酸（α-KG）、乙酰辅酶A（Ac-CoA）和琥珀酸）及其关键酶，直接参与表观遗传修饰、基因表达调控和细胞命运决定，形成了代谢-表观遗传耦合的核心机制。

2 TCA循环的代谢基础与胚胎发育的能量需求

2.1 早期胚胎发育的能量代谢特征

早期胚胎的能量来源具有双重性：一方面，受精卵作为人体最大的细胞，富含能量物质，可依赖卵母细胞的母体代谢储备；另一方面，早期胚胎也能通过外源性代谢物（如输卵管液和子宫液）获取能量。

葡萄糖作为关键碳源，通过糖酵解和TCA循环支持胚胎发育。在囊胚形成前，胚胎的葡萄糖代谢活性较低，但在囊胚形成阶段其利用效率显著增加。同位素示踪实验显示，在2细胞期，葡萄糖碳主要用于核苷酸的核糖基化，而TCA循环中间体中几乎检测不到葡萄糖来源的标记，表明早期葡萄糖的功能主要是生物合成而非能量代谢。此外，早期胚胎发育的能量来源不限于葡萄糖，还包括脂质等代谢物，形成一个能量网络。

在输卵管的低氧环境中，胚胎对植入前缺氧的适应至关重要。胚胎利用Warburg效应将葡萄糖转化为乳酸，快速产生ATP并提供生物合成前体，该过程还可能通过局部酸化促进植入。有趣的是，人类和其他哺乳动物的植入前胚胎在缺氧或OXPHOS抑制条件下仍能发育。

活性氧（ROS）在植入前胚胎中的调控至关重要。生理浓度的ROS（如H₂O₂）通过氧化还原信号调控胚胎发育，但病理性过量产生会导致DNA损伤和细胞死亡。在小鼠中， cleavage阶段约70%的氧消耗是由NADPH氧化酶介导的非线粒体ROS产生。

2.2 从糖酵解到TCA循环的代谢模式转换

在哺乳动物胚胎发生早期， cleavage阶段胚胎主要依赖糖酵解终产物供能。受精后24小时内，小鼠胚胎中的线粒体不成熟、呈圆形、嵴稀疏且OXPHOS效率低。在此阶段，葡萄糖氧化遵循双轨途径：氧化为丙酮酸后，大部分经乳酸脱氢酶（LDH）转化为乳酸，仅少部分进入线粒体参与TCA循环，这与囊胚阶段形成鲜明对比。

代谢模式转换的本质是糖酵解和TCA循环相关基因的阶段式表达。在小鼠8细胞胚胎中，TCA循环酶和关键代谢物（如异柠檬酸、α-KG、琥珀酸、苹果酸）开始增加，循环酶在囊胚阶段达到峰值。单细胞测序数据表明，在桑椹胚阶段，人胚胎中糖酵解基因（如SLC2A1和LDHA）显著上调；TCA循环基因（包括PDHB和CS）在囊胚阶段达到峰值。水牛胚胎中也观察到类似模式：在母体调控阶段（MZT）之前，糖酵解基因（如HK和PFK）高表达；而在ZGA后，氧化磷酸化基因（如PDH）占据主导，表明TCA循环活性在发育后期开始增加。

3 TCA循环酶的核定位与发育调控

3.1 胚胎基因组激活

在胚胎基因组激活过程中，母体-合子转换（MZT）和合子基因组激活（ZGA）是早期胚胎发育中两个紧密关联的核心事件。MZT是胚胎从依赖母体基因产物（如mRNAs、蛋白质）转向自身基因组调控的过渡阶段，包括母体物质降解和合子基因激活两个关键步骤。ZGA是自主胚胎发育的起点，参与母体控制的释放和合子转录的启动。

在哺乳动物中，ZGA分为次要ZGA和主要ZGA两个阶段。例如，在小鼠中，主要ZGA发生在受精卵的S期和2细胞期的G1期，产生低丰度、未剪接的初始转录本；次要ZGA则发生在2细胞晚期，驱动大规模基因表达并触发母体mRNA的降解。不同物种的ZGA时间存在显著差异：在人类中，主要ZGA波发生在2-4细胞阶段，而主要波发生在8细胞阶段；在牛中，ZGA在8-16细胞阶段完成。

MZT是胚胎发育中的“控制权交接”过程，而ZGA标志着这一交接的完成。通过母体降解和合子激活的时空耦合，两者确保了胚胎从配子遗传信息向合子自主发育的平稳过渡。

3.2 基因组激活的代谢调控

在ZGA过程中，DNA甲基化在基因表达动态启动中起关键作用。DNA甲基化是胞嘧啶第五碳原子（5mC）的共价修饰，主要发生在DNA序列的CpG位点。这些区域密集存在时被称为CpG岛（CGIs），通常位于基因启动子区域。DNA甲基化的区域重塑与转录因子协作，激活合子基因组，调控胚胎发育和基因表达重编程。

组蛋白乙酰化是ZGA期间解锁紧密染色质结构的关键，导致基因组的大规模转录。组蛋白乙酰化通过组蛋白乙酰转移酶（HATs）中和组蛋白的正电荷，降低其与DNA的静电吸引。该过程将紧凑的异染色质转化为松散的真染色质，暴露基因启动子区域（如多能性基因Oct4和Nanog），允许转录因子和RNA聚合酶结合。

乙酰化和甲基化之间的对话，代表α-KG和Ac-CoA等代谢物水平的波动，对胚胎发育的命运决定至关重要。在8细胞胚胎中，ZGA基因的转录起始位点（TSS）区域不仅维持H3K4me3修饰，还显示H3K27ac的显著富集。H3K4me3和H3K27ac的这种共定位模式表明，DNA去甲基化和组蛋白乙酰化可能通过核Ac-CoA和α-KG等代谢中间体的协调供应，共同创造有利于转录激活的表观遗传环境。

3.3 TCA循环驱动ZGA激活

ZGA过程需要线粒体TCA循环代谢产物的动态供应，其中丙酮酸起关键作用。在小鼠胚胎中，如果2细胞期缺乏丙酮酸，胚胎无法完成纺锤体组装并停滞在中期。补充丙酮酸可恢复基因组激活，直接证明其在ZGA中的必需作用。有趣的是，胚胎中仅少量丙酮酸被完全氧化为CO₂或转化为乳酸；大部分通过线粒体膜转运至TCA循环，产生α-KG和Ac-CoA等关键中间体。近期研究进一步证实，当培养基中丙酮酸浓度降至正常水平的20%时，小鼠胚胎不仅停滞在2细胞期，还出现表观遗传紊乱，包括全基因组DNA低甲基化、组蛋白甲基化标记（H3K4me2/H3K9me2/H3K27me2）减弱以及m6A RNA甲基化异常增加。在此过程中，TCA循环不仅为能量代谢提供ATP，还通过中间代谢物直接参与表观遗传修饰重编程，驱动染色质重塑和基因激活。

早期研究表明，TCA循环关键酶在哺乳动物植入前胚胎核中呈现动态定位，这一现象与ZGA过程密切关联。例如，在小鼠胚胎ZGA期间，PDH、CS和ACO2等酶短暂进入细胞核，伴随核内Ac-CoA和α-KG的瞬时峰值，直接驱动组蛋白修饰和DNA去甲基化。这一现象在丙酮酸剥夺实验中得到证实：缺乏PDH核功能的胚胎因Ac-CoA不足无法启动组蛋白乙酰化，最终导致ZGA失败和发育停滞。这些酶的核定位具有严格的时间性，其进出核与ZGA的启动和完成同步，表明其功能与胚胎基因组的表观遗传重塑直接相关。

根据传统理论，TCA循环中间体必须从线粒体主动运输到细胞核，但该过程不足以满足ZGA期间染色质重塑的即时需求。近期提出的核内原位合成假说认为，核定位的TCA循环酶可直接催化代谢物产生，创建局部高浓度微环境。例如，通过同位素示踪和邻近标记技术证实，由ACO2、IDH3G和OGDH等酶组成的TCA循环子网络存在于哺乳动物细胞核中，能够直接利用柠檬酸和谷氨酰胺产生琥珀酸/琥珀酰-CoA等调控分子。类似地，核定位的PDH可直接催化丙酮酸转化为Ac-CoA，为组蛋白乙酰化提供现成底物。核内代谢通路的这种运作模式挑战了线粒体中心性的传统观点。

3.4 TCA中间产物核转位机制

TCA循环关键酶的核转位在早期胚胎发育中起关键作用，涉及线粒体与细胞核的跨区域协作。传统上，TCA循环的小分子中间体，如丙酮酸、α-KG和柠檬酸，可在核定位信号（NLS）影响下通过被动扩散或核孔复合体（NPC）主动运输进入核内。例如，柠檬酸通过线粒体柠檬酸载体（CIC，又称SLC25A1）转运至核内，经ACLY催化形成Ac-CoA，直接驱动组蛋白乙酰化并促进染色质开放。

然而，大分子中间体或酶复合物（如PDC和OGDC）因体积过大无法由NPC运输，需要非经典机制。例如，由PDCE1-3亚基组成的巨型酶复合物可在增殖刺激下以完整形式从线粒体转运至核内，催化丙酮酸转化为Ac-CoA，为核内组蛋白乙酰化提供底物。这些复合物的核定位挑战传统认知，因为它们远大于NPC的运输极限，且亚基缺乏NLS。

PDC可进入线粒体与核膜之间的膜接触位点（MCS）。早在2009年就有综述指出早期哺乳动物胚胎发育中线粒体显著的核周聚集和动态重构。受精后，线粒体在雄性和雌性原核周围形成特征性簇集，并在第一次卵裂前有序分散。在后续胚胎分裂中，它们反复呈现细胞周期依赖的核周聚集-分散循环模式。近期在其他细胞类型中的研究表明，线粒体通过线粒体融合蛋白2（MFN2）介导的动态锚定与核膜形成接触点。该过程以线粒体在核膜表面滚动后稳定栓系为特征，随后PDC亚基通过核膜内吞作用穿透核纤层进入核质。关键实验证据表明，抑制MFN2表达显著减少线粒体-核膜接触和PDC核定位，而阻断NPC功能对PDC核富集无影响，从而证实该通路具有非经典运输特征。该机制与观察到的早期哺乳动物胚胎线粒体动态重组显著相关。尽管胚胎系统中MFN2的直接证据仍缺乏，但非经典运输通路特征表明PDC可能通过保守的膜接触机制在胚胎中实现核转位。

PDC复合酶可能通过解离进入核内。研究发现PDC在生理盐浓度（150 mM NaCl）下可解离为亚基复合物（如E1α₂β₂四聚体），其酶活性随盐浓度增加而降低。这表明PDC的代谢可塑性支持其以亚基复合物形式进入核内，随后在核低离子微环境中重组为功能复合物。siRNA实验也支持该假设：沉默PDC-E1导致所有亚基核定位减少，表明PDC必须在核内作为完整复合物发挥作用。解离后，PDC足以通过线粒体衍生囊泡（MDVs）从线粒体输出，但无法通过核孔复合体（如E2p）。其最终通过核孔复合体可能仍需与HSP70/90分子伴侣相互作用。在哺乳动物ZGA期间，PDH和CS等酶可能通过O-糖基化修饰与HSP70/HSP90结合，形成通过核膜糖基化孔洞进入核内的复合物，该过程不依赖经典NLS或NPC。功能研究表明，抑制HSP90（如17-AAG）可阻断PDH核定位并导致胚胎发育停滞在2细胞期，而HSP70在细胞S期的表达水平增加与PDC核转位同步，表明其动态调控特征。根据当前研究，PDC仍无法通过NPC，但HSP70的伴侣功能可能通过局部核膜重塑或孔洞扩张实现大分子运输。

4 TCA中间产物的调控功能

4.1 乙酰辅酶A（Ac-CoA）

Ac-CoA作为赖氨酸乙酰转移酶（KAT）的底物供体，在表观遗传调控中起核心作用。其动态生成和代谢重编程直接影响染色质可及性和基因表达模式。KAT根据亚细胞定位分为两型：A型（核内）和B型（胞质）。根据结构域特征、序列同源性和功能特异性，A型进一步分为五大家族：GNAT、MYST、CBP/p300、转录因子相关和核受体共激活因子。KAT将Ac-CoA的乙酰基转移至靶蛋白（如组蛋白或非组蛋白）赖氨酸残基的ε-氨基，形成乙酰化。组蛋白H3乙酰化中和赖氨酸残基正电荷，减少DNA与组蛋白相互作用，导致开放染色质构象，调控干细胞中的基因表达。Ac-CoA可通过组蛋白H3K27ac调控主要ZGA。在胚胎干细胞中，活跃糖酵解通过维持高水平Ac-CoA促进组蛋白乙酰化，驱动多能性基因的开放表达。相反，抑制糖酵解或阻断Ac-CoA前体利用迫使干细胞过早分化。

Ac-CoA的核供应受多条通路调控。ACLY与PDC亚基在核内的共定位为Ac-CoA合成创建局部微环境，直接支持组蛋白H2B、H3和H4的乙酰化，这在细胞周期中至关重要。在早期猪胚胎中，PDHA1（PDH E1α亚基，可能具有核定位序列）定位于核内，催化丙酮酸生成Ac-CoA，显著增加H3K9Ac和H3K27Ac水平。靶向敲除PDHA1导致乙酰化减少60%以上，伴随EIF1A等基因表达降低，胚胎停滞在4细胞期。过表达PDHA1可部分恢复乙酰化水平和囊胚形成率，为Ac-CoA核合成及其表观遗传调控提供直接证据。近期研究揭示，PDH和其他酮酸脱氢酶可通过与Mediator复合物稳定结合，在染色质活跃区域（如增强子/启动子）形成高Ac-CoA浓度局部微环境，从而最大化组蛋白乙酰转移酶（HATs）催化效率。然而，该过程可被一氧化氮（NO）阻断，NO通过S-亚硝化PDH的E3亚基导致Ac-CoA产生减少和组蛋白乙酰化受损，表明胚胎发育中的氧化应激可能通过类似机制干扰ZGA过程。除ACLY和PDC通路外，还存在线粒体来源的酰基肉碱通路：肉碱酰基转移酶（CACT）将琥珀酸转运至核内，由核定位的肉碱乙酰转移酶（CAT）催化再生Ac-CoA，形成第三条补救通路。该机制可导致肉碱缺陷或CACT缺陷的成纤维细胞中组蛋白乙酰化水平显著降低，类似机制也可能发生在胚胎发育中。乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）利用细胞外部的CoA分子或通过赖氨酸去乙酰化酶催化的去乙酰化反应产生Ac-CoA。此外，研究表明信号通路可影响Ac-CoA产生。例如，当线粒体活性抑制或葡萄糖匮乏时，Akt信号通路通过磷酸化ACLY的Ser455位点增强其酶活性，维持核内Ac-CoA水平。同时，AMPK磷酸化ACSS2，促进其核转位并利用组蛋白去乙酰化释放的乙酸重新合成Ac-CoA，从而维持局部组蛋白乙酰化水平。这种代谢适应对胚胎在缺氧或营养有限环境中的生存至关重要。

4.2 α-酮戊二酸（α-KG）

作为TCA循环的核心代谢物，α-KG整合能量代谢和表观遗传调控网络，在细胞增殖和胚胎发育中发挥多面作用。其功能超越ATP生产和生物合成前体；它还作为α-酮戊二酸依赖双加氧酶的关键辅因子，动态塑造染色质状态。在早期哺乳动物胚胎发育中，α-KG通过两种机制调控ZGA：作为TET酶辅因子，α-KG驱动父系基因组的主动去甲基化，从而解除转录抑制；此外，它通过JHDM的JmjC域特异性擦除组蛋白甲基化修饰，重塑启动子区域的染色质开放性。研究表明，小鼠2细胞胚胎中H3K4me3的时空特异性擦除对ZGA基因的精确激活至关重要。敲除KDM5A/B导致ZGA基因沉默和胚胎发育停滞。在胚胎干细胞中，α-KG维持高α-KG/草酰乙酸比率，促进TET酶氧化5mC为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），同时激活JHDM清除抑制性组蛋白修饰，从而维持多能性基因的开放染色质状态。补充细胞可透性α-KG显著增强组蛋白H3K27me3的主动擦除，抑制分化相关基因的沉默。

α-KG主要由TCA循环关键限速酶IDH产生。染色质修饰因子EP400通过直接调控IDH家族基因（如IDH3b）的表达影响α-KG的核合成，该调控驱动H3K27me3修饰的动态擦除并确保ZGA的精确时序。某些氨基酸，如精氨酸和谷氨酰胺，也支持α-KG的产生。近期研究表明，活性氮物种（RNS）可通过S-亚硝化其硫醇臂抑制α-酮戊二酸脱氢酶复合物（OGDC）活性，从而减少α-KG产生。代谢酶的这种翻译后修饰可能通过降低α-KG与琥珀酸的比率间接干扰TET酶介导的DNA去甲基化过程。此外，磷酸丝氨酸氨基转移酶（Psat1）作为Oct4/Sox2/Nanog（OSN）的直接靶基因，通过催化谷氨酸的氧化脱氨调控细胞α-KG水平。其表达在2细胞期和早期胚胎干细胞分化期间迅速下降，导致核内α-KG水平波动。

α-KG的调控功能与其代谢拮抗剂2-羟基戊二酸（2-HG）密切相关，两者保持动态平衡。2-HG包含两种异构体：L-2-HG和D-2-DG，两者均通过影响去甲基酶影响细胞中的去甲基过程。研究表明，L-2-HG在早期哺乳动物胚胎发育中呈现独特的时空分布特征：受精后卵母细胞和2细胞胚胎中其水平显著增加，但随胚胎发育至囊胚阶段而降低。这一变化与α-KG的逐渐积累形成鲜明对比，导致胚胎发育早期L-2-HG/α-KG比率显著高于后期。L-2-HG作为α-KG依赖双加氧酶的竞争性抑制剂，通过占据酶活性位点阻断其催化功能，从而干扰DNA去甲基化和组蛋白修饰擦除过程。外源性补充L-2-HG经实验证实可显著抑制胚胎发育期间H3K4me3和H3K9me3等组蛋白甲基化标记的移除，导致囊胚形成率下降和形态异常。一项肿瘤研究提出新视角：在缺氧条件下，LDHA可通过还原α-KG选择性生成L-2-HG，通过抑制KDM4C等组蛋白去甲基酶显著增加H3K9me3水平。这与胚胎早期缺氧环境相似，可作为产生L-2-HG的新思路。其次，胚胎早期酸性环境也可作为刺激L-2-HG产生的影响因素。尽管尚未开展胚胎早期酸性环境影响研究，但这也是一个切入点。

4.3 NAD⁺/NADH

NAD⁺/NADH比率作为细胞能量合成的调节器，其稳态失衡可导致胚胎发育障碍。TCA循环产生的还原当量NADH经ETC复合物氧化形成NAD⁺，为OXPHOS提供能量。近期研究表明，小鼠2细胞胚胎中NAD⁺水平较1细胞阶段下降约70%，而NADH水平仅轻微降低，导致总NAD(H)池显著减少。这种NAD⁺/NADH比率失衡抑制PDH活性，迫使胚胎依赖LDH维持代谢稳态。团队进一步证明，外源性补充NAD⁺可部分逆转丙酮酸缺乏引起的2细胞期发育停滞。提出假设：丙酮酸氧化需要NAD⁺作为辅酶，而转化为乳酸则不需要。因此，当细胞需要更多NAD⁺进行氧化（如生物合成或抗氧化活动）时，丙酮酸被迫转化为乳酸。这从NAD⁺/NADH比率角度解释了Warburg效应。

Sirtuin家族是一类NAD⁺依赖的去乙酰化酶，去除蛋白质的乙酰基、琥珀酰基、丙酰基等乙酰化，在干细胞调控中起关键作用。NAD⁺/NADH平衡在受精后早期经历显著波动。通过调控SIRT1去乙酰化酶活性，它影响H3K27ac修饰的动态擦除。当胚胎发育至2细胞晚期，SIRT1通过结合NAD⁺催化主要ZGA基因启动子区域H3K27ac的去乙酰化，防止主要ZGA基因在2细胞晚期的延迟过度激活，从而确保胚胎正常发育。此外，近期研究表明SIRT1通过去乙酰化受精卵原核中的H4K16维持染色质稳定性。母体SIRT1蛋白通过非翻译机制在合子形成期间被招募入核，这对早期胚胎克服发育延迟至关重要。

NAD⁺代谢与干细胞命运的关联也体现在其直接调控表观遗传修饰。NAD⁺水平受烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）调控，该酶是NAD⁺补救途径的限速酶。在DNA损伤或营养应激条件下，NAMPT活性上调以增强NAD⁺合成并维持Sirtuins功能。研究表明，抑制NAMPT可导致胚胎发育停滞在4细胞期，伴随2细胞晚期H3K27ac水平异常增加。此外，PARP1作为一种NAD⁺消耗酶，在生理条件下持续消耗NAD⁺。其抑制剂FK866可提高NAD⁺水平并改善线粒体功能。然而，过度补充烟酰胺单核苷酸（NMN）会加剧H3K27ac擦除障碍，表明NAD⁺代谢存在精确调控阈值。

4.4 琥珀酸

琥珀酸作为TCA循环的关键中间体，通过伪缺氧机制与HIF-1α信号通路形成深度调控网络，协调胚胎代谢重编程和表观遗传重塑。在胚胎发育早期，母体子宫的低氧环境抑制SDH活性，导致琥珀酸积累。琥珀酸竞争性抑制PHD，阻断HIF-1α的泛素化降解，稳定其并激活下游靶基因，驱动从糖酵解转变以支持能量供应。例如，在SDH缺陷的小鼠囊胚中，琥珀酸水平增加增强HIF-1α靶基因表达，提高胚胎存活率；而HIF-1α敲除的胚胎因糖酵解抑制经历发育停滞，证明琥珀酸-HIF-1α轴在代谢适应中的核心作用。

IDH1/2的功能获得突变不仅损害其正常催化功能，还导致α-KG异常转化为2-HG。在突变细胞中，2-HG浓度可升至毫摩尔水平。此外，IDH突变减少NADPH合成，削弱胚胎清除ROS能力，加剧线粒体氧化应激，最终触发p53依赖性凋亡。近期猪胚胎研究表明，IDH2/GLUD1敲低引起的α-KG耗竭导致4细胞期H4K20me3异常高甲基化，抑制ZGA相关基因表达。然而，外源性补充α-KG或敲除甲基转移酶KMT5C可部分恢复发育过程。这表明IDH2突变可能通过耗竭α-KG影响ZGA。

琥珀酸通过干扰α-KG依赖表观遗传酶动态调控DNA甲基化和组蛋白修饰。作为TET和KDMs的竞争性抑制剂，琥珀酸积累导致高DNA甲基化和增强的H3K27me3修饰，抑制原始生殖细胞（PGCs）分化和多能性基因激活。研究表明，降低α-KG与琥珀酸比率可抑制TET和JMJD3活性，导致H3K27me3和DNA甲基化异常积累，从而阻碍胚胎干细胞谱系分化。

琥珀酰-CoA介导的赖氨酸琥珀酰化通过改变蛋白质电荷和构象调控代谢酶活性和染色质状态。团队证明OGDC通过DLST亚基的核定位信号（Arg224/Lys226）实现核转位，与组蛋白乙酰转移酶KAT2A形成功能复合物。晶体结构分析揭示KAT2A的灵活loop3区域，特别是Tyr645残基，特异性识别琥珀酰-CoA并催化组蛋白H3K79位点的琥珀酰化。近期研究表明，线粒体来源的琥珀酸主要通过抑制胞质OGDC活性降低核内α-KG与琥珀酸比率，而核定位的OGDC通过代谢区室化维持局部琥珀酰-CoA产生：在人胚胎干细胞中，OGDC的核-质分布呈现G1/S期依赖波动，其核内富集与H3K79琥珀酰化水平正相关。

5 讨论

本综述系统阐明了TCA循环在早期胚胎发育中的核心调控作用，超越单纯能量代谢，揭示了一个涉及动态代谢重编程、核代谢微环境构建和精确表观遗传重塑的复杂调控网络。这不仅挑战了TCA循环作为能量工厂的传统观点，更确立了其在发育过程中的中心地位——通过关键中间代谢物（如Ac-CoA、α-KG和琥珀酰-CoA）及其核定位关键酶（如PDH、IDH、ACLY和OGDC），TCA循环直接与表观遗传 machinery 对话，成为连接细胞代谢状态与基因表达程序的关键分子枢纽。

“代谢-表观遗传耦合”机制的核心意义在于确保细胞命运决定的时空