综述：GLP-1受体激动剂与多靶点类似物在2型糖尿病中的胃肠道不良反应比较：一项贝叶斯网络Meta分析

本综述通过贝叶斯网络Meta分析系统比较了不同GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）与多靶点类似物（如tirzepatide）在2型糖尿病（T2DM）患者中的胃肠道不良反应风险，揭示了tirzepatide的胃肠道风险最高，而dulaglutide和exenatide耐受性较好，为临床个体化治疗提供了重要依据。

　　

1 引言

根据国际糖尿病联盟数据，全球糖尿病患者人数在2021年已达到5.37亿，其中90%为2型糖尿病（T2DM）。2021年糖尿病导致670万人死亡，预计到2045年糖尿病患者人数将增至7.83亿，凸显了T2DM在全球范围内日益加重的疾病负担。早期诊断和有效治疗策略对于减轻T2DM微血管和大血管并发症风险以及降低死亡率至关重要。

近年来，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）因其在T2DM血糖控制和体重管理方面的潜力而受到广泛关注。越来越多的证据表明，GLP-1RAs能够显著降低体重，特别是在超重或肥胖的T2DM患者中。尤其是semaglutide，在多项临床试验中显示出卓越的减重效果，推动了这一治疗领域的研究兴趣和投资。2021年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准semaglutide用于肥胖管理，标志着GLP-1RAs在体重管理应用中的新里程碑。同样，tirzepatide作为一种新型双重激动剂，同时靶向GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体，已成为强效治疗选择，在T2DM患者的血糖控制和体重减轻方面表现出卓越疗效。其独特的双重机制增强了肠促胰素效应，在近期试验中相比传统GLP-1RAs提供了更优的结果，但其胃肠道耐受性特征需要进一步审视。

胃肠道不良事件，如恶心、呕吐、便秘、腹泻和消化不良，是GLP-1RA治疗中最常见的副作用。这些效应与中枢和外周途径中GLP-1受体的激活密切相关，常常导致治疗依从性降低甚至停药，从而影响治疗效果。尽管大量研究评估了GLP-1RAs的疗效，但关于不同GLP-1RAs胃肠道风险特征的比较数据仍然缺乏。一些研究使用传统Meta分析评估了单个GLP-1RAs的不良反应，但传统Meta分析通常仅限于两两比较，无法同时评估多种GLP-1RAs，这限制了其临床适用性。

贝叶斯网络Meta分析通过同时比较多种治疗方案解决了这一局限性，提供了更精确的药物差异评估。此外，该方法允许整合间接证据，从而为临床决策提供更全面的基础。迄今为止，尚无网络Meta分析系统比较不同GLP-1RAs相关的胃肠道不良事件。因此，本研究旨在通过贝叶斯网络Meta分析评估T2DM患者中各种GLP-1RAs胃肠道副作用的相对风险，为临床医生提供可靠的证据以指导治疗决策。

2 材料与方法

本研究根据PROSPERO数据库（CRD42024592308）的注册要求设计并进行，旨在系统评估不同GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）在2型糖尿病（T2DM）患者中的胃肠道不良反应。研究经广州市番禺区第八人民医院伦理委员会批准，确保所有程序均符合机构研究委员会和1964年赫尔辛基宣言及其后续修正案或类似伦理标准所述的伦理标准。

2.1 文献检索

为确保纳入高质量随机对照试验（RCTs），对PubMed、Embase、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov数据库进行了全面文献检索，覆盖从数据库建立至2024年11月1日的时期。检索策略针对涉及GLP-1受体激动剂（如exenatide、liraglutide、dulaglutide、lixisenatide、benaglutide、loxenatide、semaglutide）和多靶点受体激动剂（如tirzepatide）的研究，重点关注T2DM患者的胃肠道不良事件（如恶心、呕吐、腹泻、便秘、消化不良和食欲减退）。检索词包括T2DM、GLP-1受体激动剂、多靶点激动剂和胃肠道结局的相关关键词和控制词汇（如MeSH和Emtree术语），结合随机对照试验的术语。排除涉及1型糖尿病、妊娠或哺乳的研究。

2.1.1 纳入标准

符合以下标准的研究有资格纳入：

a. 年龄≥18岁且确诊为2型糖尿病（T2DM）并接受GLP-1RA治疗的患者。

b. 干预组接受任何指定的GLP-1RAs，对照组可以是另一种GLP-1RA或安慰剂，对剂量、频率或给药方式无限制。

c. 结局包括任何胃肠道不良事件，如恶心、呕吐、消化不良、便秘、腹泻和食欲减退。

2.1.2 排除标准

符合以下任何标准的研究被排除：

a. 患有预先存在的胃肠道疾病的患者。

b. 1型糖尿病患者。

c. 妊娠或哺乳期妇女。

d. 患有严重心血管疾病或其他代谢紊乱（糖尿病除外）的患者。

2.2 文献筛选与数据提取

两名独立研究人员手动筛选所有研究的标题和摘要，确保与研究主题相关，通过讨论解决分歧以保持选择过程的严谨性。随后，两名研究人员独立分析纳入研究的全文，确保公正性和一致性。如有分歧，通过共识或第三名研究人员仲裁解决。一名研究人员使用预定义的数据提取表进行数据提取，提取的数据由另一名研究人员独立验证，以确保准确性和有效性。

提取的数据包括以下内容：

a. 研究特征：研究主题、第一作者、出版年份、临床试验注册号、GLP-1RA药物名称和剂量；

b. 基线特征：样本量和研究参与者的中位年龄；

c. 结局指标：所有与胃肠道不良事件相关的结局变量；

d. 研究质量评估信息：根据预定义的质量评估标准提取的数据。

不良事件按主要研究中的报告提取，不尝试重新分类或标准化原始出版物中提供的术语以外的术语。我们承认胃肠道不良事件（如恶心、呕吐、腹泻、便秘、消化不良和食欲减退）的分类可能因研究而异，这可能会给报告的发生率带来一些异质性。

2.3 统计分析

使用Stata 14软件进行贝叶斯网络Meta分析，显著性水平设定为P < 0.05。基于马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）方法，采用具有随机效应的广义线性模型进行贝叶斯网络Meta分析。使用一致性模型计算比值比（ORs）及其95%置信区间（95% CI）的效应大小。

为获得后验分布，同时运行四条链，每条链进行50,000次燃烧迭代和100,000次推理迭代。使用Gelman-Rubin诊断方法评估模型的收敛性，并通过绘制密度和区域图进一步评估收敛性。生成网络图以总结不同研究的证据，并使用比较调整漏斗图评估发表偏倚风险。

此外，计算累积排名曲线下面积（SUCRA）以估计不同GLP-1RAs引起胃肠道不良事件的概率并对药物的安全性进行排序。

3 结果

3.1 文献检索与质量评估

通过系统检索共识别出4,354项相关研究。经过标题和摘要的初步筛选，选出420项研究进行全文审查。经过进一步评估，372项研究因不符合纳入标准被排除。最终，48项研究被纳入分析，覆盖7种不同的GLP-1RAs。

3.2 纳入研究的基本特征

共纳入48项随机对照试验（RCTs），总样本量为27,729名参与者。其中，11项研究与liraglutide相关，16项与semaglutide相关，12项与exenatide相关，8项与lixisenatide相关，10项与dulaglutide相关，1项与loxenatide相关，1项与tirzepatide相关。患者平均年龄为56.59 ± 4.96岁，其中52.71% ± 11.45%为男性。平均体重为88.6 ± 11.9 kg，体重指数（BMI）为31.7 ± 3.0 kg/m²。T2DM病程为8.6 ± 3.4年，基线糖化血红蛋白（HbA1c）为8.14% ± 0.29%（65.16 ± 3.11 mmol/mol），空腹血糖为9.84 ± 6.98 mmol/L。

3.3 纳入研究的质量评估

纳入研究的评估表明总体偏倚风险较低。在随机化、结局测量、选择性报告和不完整数据处理等关键领域，大多数研究表现出低偏倚风险，反映了其研究设计和数据管理的严谨性。然而，某些研究在特定关键方面表现出偏倚风险。

特别是，14项研究（31%）在分配隐藏方面存在高偏倚风险，表明这些研究在随机化过程中可能未完全实施适当的分配隐藏，可能导致组间分配不平衡或选择偏倚。此外，8项研究（18%）在与参与者盲法相关的方面表现出高偏倚风险，表明对参与者或干预实施者的盲法未充分维持，这可能影响干预效果的评估。尽管存在这些风险，这些研究在其他重要领域的总体质量仍然较高。

漏斗图分析显示无显著不对称性，表明无明显的小研究效应或发表偏倚，进一步支持了研究结果的稳健性。此外，所有纳入研究均遵守预定的质量标准，确保了本Meta分析的可信度和可重复性。

总之，尽管某些研究在分配隐藏和盲法方面表现出高偏倚风险，但在其他关键方面的质量得以维持。因此，纳入研究的总体质量可接受，为后续分析提供了坚实基础。

3.4 胃肠道不良事件的发生率

在所有纳入研究中，GLP-1RAs引起的胃肠道不良事件总发生率为11.66%。具体而言，六种常见胃肠道不良事件的发生率如下：恶心（21.49%）、腹泻（10.62%）、呕吐（9.10%）、消化不良（8.67%）、便秘（7.92%）和食欲减退（5.49%）。这些数据反映了GLP-1RA治疗期间胃肠道不良事件的普遍性，并突出了不同类型不良事件发生率的差异。

恶心是最常见的胃肠道不良事件，在几乎所有GLP-1RA治疗方案中均有报告。exenatide的恶心发生率最高，为31.70%，表明其恶心风险显著高于其他GLP-1RAs。尽管其他药物的恶心发生率较低，但这一不良事件仍具有临床意义。腹泻发生率排名第二，为10.62%。semaglutide和dulaglutide更易引起腹泻，提示在选择GLP-1RA治疗时应考虑患者耐受性。相比之下，其他GLP-1RAs引起腹泻的风险相对较低。

呕吐发生率为9.10%，是另一个需要监测的重要不良事件。值得注意的是，exenatide的呕吐发生率也较高，这可能与其较高的恶心发生率有关。消化不良发生率为8.67%。尽管低于恶心和呕吐，消化不良仍可能导致部分患者停药。dulaglutide和liraglutide的消化不良风险较低，表明它们可能提供更好的胃肠道耐受性。

便秘发生率为7.92%，与其他胃肠道不良事件相比略低。值得注意的是，tirzepatide的便秘发生率最低，仅为0.14%，表明该药物便秘风险极小。食欲减退发生率为5.49%，相对较低。然而，semaglutide和liraglutide显示出较高的食欲减退率，这可能与其减重效果相关。

3.5 网络Meta分析结果

网络关系分析表明不同GLP-1RAs胃肠道不良事件发生率存在显著差异，分析结果如下：

恶心：与安慰剂相比，loxenatide的恶心风险未显著增加（OR = 0.29, 95% CI: 0.05–1.87），而其他GLP-1RAs显著增加了恶心发生率（P < 0.05）。药物间比较显示，exenatide（OR = 1.48, 95% CI: 1.01–2.15）和dulaglutide（OR = 1.79, 95% CI: 1.22–2.64）的恶心风险显著低于semaglutide。此外，lixisenatide的恶心风险高于dulaglutide（OR = 1.75, 95% CI: 1.02–3.01），总发生率为21.49%，估计exenatide为31.7%，semaglutide为21.5%，tirzepatide为25%，lixisenatide为20%，liraglutide为15%，dulaglutide为10%。

腹泻：与安慰剂相比，lixisenatide的腹泻风险无显著差异（OR = 1.23, 95% CI: 0.91–1.66）。然而，与tirzepatide相比，lixisenatide、liraglutide和exenatide的腹泻风险显著较低（OR = 0.15, 95% CI: 0.04–0.64；OR = 0.21, 95% CI: 0.05–0.87；OR = 0.19, 95% CI: 0.05–0.80）。类似地，与semaglutide相比，lixisenatide、liraglutide和exenatide的腹泻风险也显著较低（OR = 0.47, 95% CI: 0.33–0.67；OR = 0.65, 95% CI: 0.50–0.85；OR = 0.59, 95% CI: 0.45–0.78），总发生率为10.62%，估计tirzepatide为15%，semaglutide为10.6%，loxenatide为10%，dulaglutide为8%，exenatide为7%，lixisenatide为5%。

呕吐：与安慰剂相比，loxenatide的呕吐风险未显著增加（OR = 0.16, 95% CI: 0.02–1.49），而其他GLP-1RAs显著增加了呕吐发生率。药物间比较显示，semaglutide的呕吐风险显著高于dulaglutide（OR = 1.75, 95% CI: 1.15–2.66）。此外，lixisenatide的呕吐风险显著高于liraglutide（OR = 1.95, 95% CI: 1.07–3.56）、exenatide（OR = 1.65, 95% CI: 1.01–2.69）和dulaglutide（OR = 2.51, 95% CI: 1.38–4.58），总发生率为9.10%，估计lixisenatide为10%，loxenatide和tirzepatide为9%，semaglutide和exenatide为9%，dulaglutide为5%。

消化不良：与安慰剂相比，所有GLP-1RAs均显著增加了消化不良风险（P < 0.05），表明GLP-1RAs治疗期间发生消化不良的可能性增加。总发生率为8.67%，估计tirzepatide为10%，lixisenatide和semaglutide为8%，liraglutide和dulaglutide为7%，exenatide为6%。

便秘：与安慰剂相比，tirzepatide（OR = 2.21, 95% CI: 0.401–2.10）和lixisenatide（OR = 0.48, 95% CI: 0.13–1.79）的便秘风险无显著差异。此外，GLP-1RAs之间的便秘风险无显著差异（P > 0.05）。总发生率为7.92%，估计semaglutide为8%，liraglutide为7%，dulaglutide为6%，tirzepatide为0.14%。

食欲减退：与安慰剂相比，所有GLP-1RAs均显著降低食欲（P < 0.05）。药物中，semaglutide（OR = 0.53, 95% CI: 0.31–0.88）和liraglutide（OR = 0.35, 95% CI: 0.18–0.67）的食欲减退风险显著高于exenatide，总发生率为5.49%，估计tirzepatide为10%，lixisenatide为6%，liraglutide和semaglutide为5%，dulaglutide为4%。

3.6 不一致性检验与GLP-1RA诱导的胃肠道不良事件排序

使用节点分裂分析评估直接和间接证据之间的一致性。结果显示治疗组之间无显著差异（P > 0.05），表明一致性模型适用且数据可靠。基于该模型，GLP-1RAs诱导的胃肠道不良事件风险排序显示出显著差异。

tirzepatide诱导恶心和腹泻的风险最高，而dulaglutide和lixisenatide对这些不良事件的风险最低。lixisenatide诱导呕吐的风险最高，而dulaglutide最低。对于消化不良，tirzepatide风险最高，而exenatide最低。semaglutide诱导便秘的风险最高，而exenatide最低。tirzepatide与食欲减退的最高风险相关，而exenatide最低。

4 讨论

我们的研究率先通过贝叶斯网络Meta分析系统评估了GLP-1受体激动剂和多靶点激动剂在2型糖尿病患者中的胃肠道不良事件风险，解决了比较安全性数据的关键空白。共纳入45项随机对照试验（RCTs），涉及27,729名患者。胃肠道不良事件总发生率为11.66%，其中恶心（21.49%）是最常报告的不良事件，食欲减退（5.49%）最少见。虽然总发生率低于先前报告的30%–50%，但这种差异可能归因于纳入研究中症状评估的主观性，因为许多研究缺乏客观的定量方法。此外，研究设计的异质性和个体患者差异可能影响了报告的发生率，强调需要进一步研究不同患者群体中胃肠道不良事件的评估。

GLP-1RA诱导的胃肠道不良事件的潜在机制尚未完全明了。GLP-1RAs主要通过抑制胃排空和激活中枢GLP-1受体影响胃肠道功能。如本研究所示，短效GLP-1RAs（如lixisenatide）与长效和超长效GLP-1RAs（如dulaglutide和semaglutide）相比，恶心和呕吐风险显著更高。这一发现与先前研究一致，表明短效药物可能更容易穿过血脑屏障，从而激活中枢GLP-1受体并加剧恶心和厌食等症状。此外，短效GLP-1RAs更快的代谢速率可能引起胃肠道功能的突然变化，进一步支持了这些药物较高恶心和呕吐发生率。本研究的一个关键发现是长效和超长效GLP-1RAs的腹泻发生率增加，尤其是semaglutide，其腹泻风险高于lixisenatide、liraglutide和exenatide，但低于tirzepatide。腹泻被认为是GLP-1RAs通过迷走神经影响肠道运动的结果。这种效应可能由长效和超长效GLP-1RAs（如通过脂肪酸酰化的semaglutide和通过Fc片段融合的dulaglutide）的 prolonged circulating half-lives 驱动，它们维持持续的GLP-1受体刺激并增强肠道运动，从而增加腹泻风险。相比之下，短效GLP-1RAs（如lixisenatide）由于半衰期较短需要更频繁给药，导致间歇性受体刺激，可能降低腹泻风险。这一观察得到了先前发现的证实。因此，对于已有胃肠道疾病或胃肠道耐受性差的患者，短效GLP-1RAs可能更可取，因为其间歇性受体刺激可能降低腹泻风险。

tirzepatide作为一种同时激动GLP-1和GIP受体的双重激动剂，在此分析中值得特别考虑。tirzepatide是2型糖尿病管理、成人肥胖或超重伴有体重相关合并症的慢性体重管理以及肥胖成人中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停治疗的关键治疗选择，利用其双重GLP-1和GIP受体激动作用实现卓越的血糖控制和体重减轻。它于2022年5月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于2型糖尿病，2023年11月用于慢性体重管理，2024年12月用于阻塞性睡眠呼吸暂停，成为该适应症的首个获批疗法。最近的Meta分析证实了其在降低HbA1c和体重方面的功效，尽管其胃肠道不良事件风险需要仔细监测。semaglutide和liraglutide在我们的分析中显示出较高的食欲减退率，主要由中枢神经系统介导的饱腹感调节、延迟胃排空和调节食欲调节激素（如ghrelin）驱动。这些机制，而非体重减轻本身，是食欲抑制的主要贡献者，体重减轻是结果。值得注意的是，体重减轻通过降低ghrelin水平进一步强化食欲减少，建立了一个双向反馈环，增强治疗效果。GIP受体激动在tirzepatide胃肠道特征中的作用仍存在争议。虽然早期证据表明GIP激动可能加剧GI不良事件，但最近的临床前和临床研究表明它可能减少恶心和呕吐，尽管其对腹泻的影响不太明显。在动物模型中，GIP受体激动剂显著减弱了GLP-1R激动剂诱导的恶心和呕吐，同时保持血糖和体重减轻益处。一项临床研究进一步支持GIP受体激动剂与GLP-1RAs联合给药可降低恶心和呕吐发生率，可能通过下丘脑和脑干的神经元相互作用，尽管腹泻率仍然相当。这些发现表明tirzepatide的双重激动作用可能有助于其在某些患者中更有利的GI特征，需要进一步研究以调和这些 conflicting perspectives。我们的发现表明tirzepatide具有最高的恶心和腹泻风险，dulaglutide和lixisenatide最低，exenatide呕吐风险最高而dulaglutide风险较低，这与最近的Meta分析一致，该分析报告tirzepatide的腹泻风险（风险比1.81–2.18）高于semaglutide（1.66–1.80）相对于安慰剂，以及试验数据显示tirzepatide恶心升高和exenatide短效制剂呕吐较高。

有效管理与GLP-1受体激动剂和多靶点激动剂相关的胃肠道不良事件对于优化其在2型糖尿病管理中的治疗应用至关重要。逐渐增加剂量可以显著减轻恶心和腹泻等症状的频率和严重程度，因为它允许患者随时间适应治疗。这种方法促进对GLP-1和GIP受体刺激的生理适应，使患者能够在数周至数月内对胃肠道症状产生耐受性，从而降低其强度。强调这些副作用短暂性的患者教育，特别是对于tirzepatide和semaglutide等高风险药物，可以通过设定现实期望来增强依从性。饮食调整，如调整进餐时间或组成，可能进一步缓解初始治疗阶段的不适。对于症状持续或无法耐受的患者，换用具有较低胃肠道风险特征的药物（如dulaglutide，其在我们的分析中显示出较低的恶心发生率）是一种可行策略。新兴证据表明，双重GLP-1/GIP激动剂如tirzepatide可能在部分患者中提供更有利的胃肠道特征， potentially improving adherence。临床医生还必须对罕见但严重的并发症（如肠梗阻）保持警惕，特别是在已有运动障碍的患者中，尽管当考虑合并症时这些风险可能被夸大。此外，解决这些不良事件的心理影响至关重要，因为GLP-1RAs可能影响情绪调节，需要采取整体患者护理方法。建议定期随访和支持性护理以有效监测和管理持续症状。

应注意，本研究未基于剂量和给药途径进行亚组分析，这可能限制对GLP-1RA安全性的全面评估。试验持续时间的变异性（纳入研究从3周到12周不等）以及每种药物滴定步骤数量的差异可能进一步影响报告的胃肠道不良事件发生率，特别是对于像tirzepatide这样的药物，其恶心风险随剂量增加而升级（例如，10 mg时OR = 4.36, 95% CI: 3.42–5.61）。先前的研究表明，胃肠道不良事件的发生率因GLP-1RA剂量而异，特别是在较高剂量下，恶心和呕吐更普遍。此外，患者的基线特征，如年龄、BMI和肾功能，可能显著影响GLP-1RA诱导的不良事件发生。其他因素，包括因GI不良事件导致的退出率、止吐药或其他救援疗法的使用、特定给药方案（例如，semaglutide批准用于T2D的0.5–1.0 mg剂量与用于体重管理的2.4 mg剂量）、滴定步骤数量、给药途径（皮下与口服）和药代动力学特性（例如，吸收速率、峰谷比和化合物半衰期），未在本研究中分析。这些因素可能显著影响GI不良事件发生率，因为较高剂量、口服给药或快速吸收可能加剧恶心和呕吐，而逐渐滴定可以减轻此类 effects。性别分布未在我们的研究中分析，这是一个局限性，因为有证据表明女性可能更容易受到GLP-1RAs诱导的恶心和呕吐，可能 due to hormonal influences or differences in gastric emptying rates。这些因素未在本研究中详细探讨。本研究的一个潜在局限性是不同试验间不良事件分类的变异性。术语如恶心、食欲减退和饱腹感或腹胀可能在某些研究中重叠，呕吐可能与消化不良或胃食管反流病（GERD）混淆。这种变异性可能影响不同GLP-1RAs间不良事件发生率的可比性。然而，我们的网络Meta分析包含了大量研究（n = 45），并且使用节点分裂分析的不一致性检验显示直接和间接证据之间无显著差异（P > 0.05），表明数据一致可靠，适用于本分析。尽管如此，未来使用标准化不良事件报告（如使用监管活动医学词典（MedDRA））的研究将有益于确认我们的发现并增强试验间的可比性。因此，需要进一步大规模前瞻性研究以阐明不同患者群体中胃肠道不良事件的风险，特别是在高危人群的个性化治疗策略方面，包括性别特异性分析以解决恶心和呕吐易感性的潜在差异。

本研究的结果对临床实践具有重要意义。尽管GLP-1RAs广泛用于T2DM的血糖控制和体重管理，胃肠道不良事件仍然是患者依从性的重要障碍。临床医生应仔细考虑个体患者特征，特别是在已有胃肠道疾病的患者中选择GLP-1RAs和调整剂量。未来的研究还应调查最小化GLP-1RA诱导的胃肠道不良事件的策略，可能通过药物设计创新或联合治疗，以增强患者耐受性和依从性。

5 结论

本研究强调了与GLP-1受体激动剂相关的 varying risks of gastrointestinal adverse events，恶心最常见，食欲减退最少见。短效GLP-1RAs携带较高的恶心和呕吐风险，而长效药物与腹泻增加相关。Tirzepatide显示出最高的总体风险。这些发现强调了个体化治疗方法的重要性，以优化疗效和耐受性。