利用超图神经网络HyperAD解析阿尔茨海默病风险基因的高阶关联与精准预测

本研究提出了一种创新的超图神经网络框架HyperAD，通过整合MSigDB数据库中的功能基因集（如Hallmark、C2、C5等），构建基因超图以捕捉多基因高阶相互作用，克服了传统方法仅依赖简单配对关系的局限性。该模型采用两阶段消息传递机制（节点-超边聚合与超边-节点聚合）和AD特异性加权模块，显著提升了阿尔茨海默病（AD）风险基因的预测性能（AUROC提高7.9%–21.7%，AUPRC提高23.2%–44.7%）。验证结果表明，HyperAD预测的基因富集于AD相关生物过程（如认知功能、突触可塑性调控），与已知AD基因在蛋白互作（PPI）、序列相似性和miRNA调控网络中显著关联，且其蛋白表达水平在ROSMAP队列中与认知衰退程度密切相关。该研究为复杂疾病基因挖掘提供了新范式，具有重要的理论价值与转化潜力。

　　

1 引言

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，是全球痴呆症最常见的原因。其遗传率估计高达60%–80%，但常见晚发型AD（LOAD）的遗传结构复杂，尚未完全解析。全基因组关联研究（GWAS）已发现数十个AD风险位点，但仍存在假阴性率高、难以定位致病基因等局限性。因此，计算生物学方法成为补充GWAS、优先筛选候选基因的关键手段。

传统方法多基于“关联 guilt-by-association”原则，利用蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络或功能基因网络（FGN），通过机器学习（如支持向量机SVM、图卷积网络GCN）预测疾病基因。然而，这些方法仅建模二元交互，无法捕捉多基因功能单元（如通路、模块）的高阶关联模式，限制了其对复杂疾病机制的解析能力。

为此，本研究提出HyperAD——一种基于超图神经网络（Hypergraph Neural Network）的新框架，通过显式建模基因的高阶关系（如功能通路、调控模块），显著提升AD风险基因的预测精度与生物学可解释性。

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2 材料与方法

2.1 数据集

超图构建基于分子特征数据库（MSigDB v7.4），涵盖九大类基因集：

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  H（Hallmark）：代表性生物过程

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  C1：染色体位置基因集

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  C2： curated通路与文献基因集

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  C3：调控靶点（miRNA、转录因子）

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  C4：计算衍生基因集（癌症微阵列）

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  C5：本体基因集（GO、HPO）

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  C6：致癌基因集

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  C7：免疫学基因集

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  C8：细胞类型标志物（单细胞测序）

正集包含147个高置信度AD风险基因（来自OMIM、GWAS Catalog、DisGeNet、AlzGene），负集从全基因组中剔除潜在AD基因后随机采样1000个基因，以平衡训练集。

2.2 方法

2.2.1 超图基础理论

超图定义为G(V, E, W)，其中V为节点（基因）集合，E为超边（基因集）集合，W为超边权重。关联矩阵H ∈ R^N×M表示节点与超边的隶属关系（H(v_a, e_b) = 1 若v_a ∈ e_b）。节点度d(v) = ∑_e∈E w(e)H(v, e)，超边度δ(e) = ∑_v∈V H(v, e)。

超图拉普拉斯矩阵定义为：

Δ = I - D_v^-1/2 H W D_e^-1 H^T D_v^-1/2

借鉴图卷积网络（GCN）谱方法，超图卷积层定义为：

X^(l+1) = σ(D_v^-1/2 H W D_e^-1 H^T D_v^-1/2 X^(l) Θ^(l))

2.2.2 HyperAD框架

HyperAD为端到端深度学习框架，核心包括：

1. 1.

   超图构建：以MSigDB基因集为超边，基因为节点，构建超图结构。

2. 2.

   基因嵌入初始化：通过非线性变换将one-hot编码的基因特征映射为低维嵌入：

   x_v⁽⁰⁾ = ReLU(x Θ₀ + b₀)

3. 3.

   两阶段消息传递：

   • •

     节点→超边聚合：超边特征更新为成员节点特征的加权归一化聚合：

     y_e^(l) = σ(∑_v∈N(e) [x_v^(l) / d(v)] Θ_v→e^(l))

   • •

     超边→节点聚合：引入AD特异性超边权重w(e)，衡量超边与AD的相关性：

     w(e) = [∑_v∈V H(v,e) f(v,V_d)] / [∑_v∈V H(v,e)]

     其中f(v,V_d) = 1 若v为已知AD基因，否则为0。节点更新公式为：

     x_v^(l+1) = σ(∑_e∈E(v) [w(e) ? y_e^(l)] Θ_e→v^(l) + x_v^(l))

4. 4.

   输出层：通过全连接层与Softmax输出基因风险评分：

   Z = Softmax(x_v^(l) Θ₁ + b₁)

   模型以交叉熵为损失函数，Adam算法优化参数。

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3 结果

3.1 性能基准测试

HyperAD在十折五重交叉验证中显著优于六种前沿方法：

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  AUROC提升7.9%–21.7%（相对FGN、RWRM、DiGI等）

• •

  AUPRC提升23.2%–44.7%

  尤其较GSI（同源基线）提升AUROC 2.3%、AUPRC 9.0%，证明超图动态建模优于静态特征矩阵方法。

3.2 消融实验

• •

  基因集贡献分析：集成所有MSigDB集合（ALL）性能最优，其中C2（curated通路）和C5（本体基因集）为核心信息源，其余集合（如C1、C3、C4等）提供补充上下文信息。

• •

  AD加权模块必要性：移除该模块后AUROC下降3.3%、AUPRC下降12.3%，证明疾病特异性加权对聚焦相关生物学背景至关重要。

3.3 功能富集验证

Top10%预测基因（排除已知正例）显著富集于41个AD相关GO生物过程（FDR < 10^-10），包括：

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  认知功能（GO:0050890, FDR = 7.7×10^-49）

• •

  学习记忆（GO:0007611, FDR = 3.4×10^-47）

• •

  突触可塑性调控（GO:0048167, FDR = 8.2×10^-37）

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  淀粉样蛋白清除（GO:0097242, FDR = 3.9×10^-20）

  表明模型精准捕获AD相关功能模块。

3.4 网络生物学关联

Top50新基因与已知AD基因在三大网络中显著关联（P < 0.0001）：

• •

  蛋白序列相似性网络

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  STRING PPI网络

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  mirTarBase miRNA靶向网络

  证明候选基因与AD存在多维度功能耦合。

3.5 蛋白表达与临床关联

基于ROSMAP队列蛋白组数据（NCI=174, MCI=100, AD=104），67个候选基因中40.3%（27个）的蛋白表达与认知衰退显著单调相关（Kendall’s Tau-b, FDR < 0.05）：

• •

  12个基因正相关（表达随认知衰退上升）

• •

  15个基因负相关（表达随认知衰退下降）

  典型案例包括：

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  CDK5/GSK3B：表达负相关，与Tau蛋白过度磷酸化机制一致

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  APOA4/APOA1/APOC3：染色体11基因簇表达下降，已知AD风险模块

  证明模型能识别协同作用的多基因功能单元。

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4 讨论

HyperAD通过超图神经网络建模基因高阶关联，突破了传统二元交互限制，为AD遗传架构解析提供了新范式。其预测基因均经多维度验证（功能富集、网络关联、蛋白表达），具备高生物学可信度。未来需对新型候选基因开展实验验证，并可扩展至其他复杂疾病研究。该框架有望加速AD机制解析与靶点发现，推动精准医疗发展。