综述：肠道菌群源性短链脂肪酸介导中药在糖尿病肾病中的抗纤维化作用

本综述系统阐述了传统中药（TCM）通过调节肠道菌群-短链脂肪酸（SCFA）轴改善糖尿病肾病（DN）肾纤维化的分子机制。文章整合临床前与临床证据，揭示TCM通过富集SCFA产生菌（如乳酸杆菌、罗斯氏菌）、提升乙酸/丁酸水平，激活G蛋白偶联受体（GPR41/43），抑制TGF-β1/Smad通路和NLRP3炎症小体，从而减轻炎症反应与细胞外基质（ECM）沉积。多组学分析与随机对照试验（RCT）支持菌群-代谢物-肾脏轴作为DN治疗新靶点，为TCM精准干预提供理论依据。

　　

1 引言

糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy, DN）是糖尿病最严重的微血管并发症之一，全球40%的糖尿病患者受其影响，亦是终末期肾病（ESRD）的主要病因。其发病机制复杂，涉及进行性肾纤维化。近年研究表明，肠道菌群失调通过肠-肾轴加剧肾脏炎症与纤维化：一方面导致尿毒症毒素（如硫酸吲哚酯、对甲酚硫酸盐）过度产生，另一方面减少有益代谢物如短链脂肪酸（SCFAs）的生成。传统中药（TCM）通过调控肠道菌群及其代谢产物，展现出治疗DN的潜力。本文旨在探讨TCM通过肠道菌源SCFAs及其下游信号通路延缓DN进展的机制。

2 肠道菌群失调、SCFA减少与肾纤维化的关联机制

2.1 DKD中的肠道菌群失调与SCFA耗竭

DKD患者肠道菌群特征为SCFA产生菌减少和微生物多样性下降。临床与实验数据一致显示，DKD患者肠道中产SCFA菌（如阿克曼氏菌、罗斯氏菌、毛螺菌科）丰度降低，而机会致病菌增加。这种菌群变化在疾病早期即出现，伴随系统性炎症标志物（如IL-6）升高和肾功能下降。小鼠模型中，DKD相关菌群失调导致SCFA（尤其是丁酸）浓度显著降低，且先于明显肾损伤出现。粪菌移植（FMT）实验证实，移植DKD小鼠菌群至健康受体可导致SCFA减少和早期肾功能障碍，而益生菌干预可逆转这一趋势。

2.2 SCFA在CKD和DN中的多效性肾脏保护作用

SCFAs（特别是丁酸）通过多种机制发挥肾脏保护效应：

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  抗炎作用：作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，SCFAs增强组蛋白乙酰化，下调IL-1β、TNF-α等炎症因子；通过激活GPR43抑制NLRP3炎症小体组装，减少IL-1β和IL-6释放。

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  抗纤维化：丁酸上调转录因子KLF13，招募SIN3A/HDAC1复合物抑制TGF-β靶基因表达，阻断上皮-间质转化（EMT）和胶原沉积。

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  抗氧化与免疫调节：SCFAs激活Nrf2/HO-1通路清除活性氧（ROS），并通过调节Th17/Treg平衡和树突细胞分化维持免疫稳态。

3 TCM调控肠道菌群与SCFA产生的机制

3.1 多糖类中药的调控机制

黄芪多糖（APS）和辣木多糖（MCE）等通过以下方式发挥作用：

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  增强肠道屏障功能：上调黏蛋白MUC2和紧密连接蛋白（如occludin）。

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  富集有益菌：增加双歧杆菌、乳酸杆菌等SCFA产生菌，提升丁酸水平。

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  抗炎与免疫调节：SCFAs通过HDAC抑制和GPR41/43激活抑制NF-κB通路，促进IL-10分泌和M2巨噬细胞极化。

3.2 白藜芦醇的肾脏保护机制

白藜芦醇通过重塑肠道菌群（增加Allobaculum和双歧杆菌），增强细菌丁酸合成酶（如丁酰-CoA:乙酸CoA转移酶）表达，提升粪便SCFA浓度。其保护效应依赖菌群存在，抗生素处理可取消这些效益。丁酸通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路减轻炎症，并通过SIRT3/TGF-β1/Smad轴直接抑制肾纤维化。

3.3 其他中药与整体作用机制

茯苓、姜汤等中药通过“药食同源”成分平衡菌群，减少致病菌（如大肠杆菌），增加毛螺菌科和瘤胃菌科丰度，提升乙酸/丁酸水平。TCM整体通过菌群-SCFA-肠道屏障轴：

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  强化紧密连接，减少内毒素 translocation；

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  降低炎症因子（如IL-6）；

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  激活肾脏GPR43/GPR109A受体抑制炎症 cascades。

4 TCM–SCFA轴延缓DKD肾纤维化的分子机制

4.1 SCFA介导的抗炎分子机制

SCFAs通过以下途径抑制炎症：

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  结合GPR43瓦解TLR4/MyD88复合物，稳定IκBα以阻断NF-κB核转位；

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  作为HDAC抑制剂促进IL-10表达，抑制IKK磷酸化；

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  减少线粒体ROS（mtROS）产生，抑制NLRP3/caspase-1/IL-1β通路。

4.2 阻断肾纤维化的表观遗传与代谢策略

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  表观调控：丁酸抑制HDAC和EZH2，增加H3K9/H3K27乙酰化，上调Smad7（TGF-β信号拮抗剂），抑制胶原I/III和纤连蛋白沉积。

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  代谢重编程：TCM成分（如绞股蓝皂苷）激活AMPK/PGC-1α通路，促进脂肪酸氧化而非合成，减轻脂毒性；抑制糖酵解酶PFKFB3可阻止组蛋白乳酰化（H4K12la）驱动的炎症基因表达。

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  协同机制：黄连连解毒汤通过miR-663a抑制lncRNA C18orf26-1/TGF-β/Smad轴；脂质体绞股蓝皂苷同时靶向AMPK和Smad2/3磷酸化。

4.3 其他协同机制

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  改善代谢稳态：SCFAs（乙酸、丙酸）激活肠道L细胞GPR41/43，促进GLP-1分泌，增强胰岛素敏感性和葡萄糖摄取，改善糖脂代谢紊乱。

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  肠-脑轴调控：SCFAs通过迷走神经afferent信号抑制下丘脑食欲中枢，减少摄食和脂质积累，间接改善肥胖相关DKD。

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  临床前证据：db/db小鼠模型中，TCM干预（如白藜芦醇）提升疣微菌门丰度和SCFA水平，降低尿蛋白，改善肾小球形态，并抑制TGF-β/Smad3磷酸化。

5 临床关联研究

尽管多数研究处于临床前阶段，初步临床数据验证了TCM靶向菌群-SCFA轴的潜力：

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  跨阶段CKD研究显示，肾功能下降与丁酸产生菌减少和机会致病菌增加相关。

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  多中心RCT（n=88）表明，黄葵胶囊联合标准治疗显著降低尿蛋白和eGFR下降速率（ChiCTR-OON-17012076），并改善菌群组成。

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  队列分析（n=100）发现血清SCFA水平与eGFR维持正相关（P<0.05），丁酸补充试验（NCT04459156）显示SCFA产量增加。

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  NHANES数据库研究提示特定脂肪酸谱与T2DM患者肾功能下降相关。

6 研究局限与未来方向

当前研究存在以下局限：

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  机制理解不完整：SCFA生物合成酶途径、GPR41/43在DKD中的作用缺乏直接证据；

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  依赖肥胖合并症模型，而非单纯肾损伤模型；

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  缺乏大规模RCT和动态SCFA监测数据；

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  个体菌群异质性和环境混杂因素（如饮食、抗生素）未充分考量。

  未来应聚焦：

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  多组学整合（宏基因组、代谢组、转录组）构建机制框架；

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  菌群分层指导的精准医疗（如基于菌群特征的黄葵胶囊应用）；

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  SCFA作为生物标志物的标准化检测；

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  益生菌/益生元与TCM联用策略优化。

7 讨论

本综述系统阐明了TCM通过菌群-SCFA轴改善DN肾纤维化的多层次调控网络。TCM通过促进菌群稳态（增加乳杆菌/粪杆菌）、提升SCFA（丁酸/乙酸）、抑制NF-κB/NLRP3炎症和TGF-β/Smad纤维化通路发挥疗效。临床证据支持SCFA水平与肾功能的正相关性，且菌群特征（如拟杆菌门丰度）可作为预测标志物。未来需深化机制研究（如SCFA–GPR信号表观调控），推进多中心RCT和标准化TCM制剂开发，最终实现DN的精准管理。