中心性肥胖通过加速生物衰老介导肺癌风险的机制研究：基于英国生物样本库的前瞻性队列分析

本研究基于英国生物样本库（UK Biobank）的大规模前瞻性队列数据，通过多变量Cox回归和纵向中介分析，首次系统揭示中心性肥胖指标（WC、WHR、ABSI、C-Index）与肺癌风险的正向关联，并证实生物年龄加速（PhenoAge/KDMAge）在此过程中起关键中介作用（中介比例1.85%-32.67%），为肥胖相关肺癌的机制研究和临床干预提供了新视角。

　　

1 引言

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，2022年预计新增250万病例并导致180万人死亡。吸烟虽是肺癌主要风险因素，但环境职业暴露、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、家族史、社会经济因素和代谢状态等亦贡献其发病率。当前风险因素可能遗漏约30%的肺癌病例，因此寻找额外病因因素至关重要。

肥胖与肺癌风险的关联存在争议：Meta分析显示高体重指数（BMI）与较低发病率相关，这可能源于BMI的局限性、吸烟混淆和反向因果关系。相反，使用腰围（WC）、腰臀比（WHR）和身体形态指数（ABSI）的研究发现肥胖增加肺癌风险，表明中心性肥胖是关键风险因素。Li等人利用英国生物样本库队列也报道代谢综合征（MetS）与较高肺癌风险相关。肥胖驱动这些关联的病理特征（如慢性炎症、胰岛素抵抗、氧化应激）日益被认为是加速生物衰老的关键驱动因素。

衰老是涉及多系统生理失调的复杂生物过程，显著增加包括癌症在内的多种疾病易感性。尽管时序年龄（CA）是衰老的基本标志，但相同CA个体的生物年龄（BA）可能不同，后者结合生物标志物信息，能更好反映个体生理状态及年龄相关疾病和死亡风险。Klemera-Doubal方法年龄（KDMAge）和表型年龄（PhenoAge）是两种常用BA指标，依赖易获得的临床测量和血液检测指标提供全面评估。随着对肥胖健康影响的关注增加，积累的研究表明肥胖可能是加速生物衰老的关键因素，但中心性肥胖、衰老与肺癌风险间的复杂关系尚未明确。

本研究前瞻性探讨中心性肥胖、加速生物衰老与肺癌风险间的关联，发现肥胖不仅增加肺癌风险还加速生物衰老过程，且生物年龄加速在中心性肥胖相关肺癌事件中起重要作用。

2 材料与方法

2.1 研究设计与人群

研究人群源自英国生物样本库，一项基于全国人群的前瞻性队列研究。数据通过问卷、访谈和测量收集，健康结局通过外部数据集链接追踪。排除标准包括基线时患癌症（非黑色素瘤皮肤癌除外）、BMI、WC和臀围（HC）数据不全、极端WC和HC值、缺失协变量数据及缺失生物年龄相关指标数据。最终纳入301,398名参与者。英国生物样本库获相关机构和伦理委员会批准，所有参与者提供知情同意。

2.2 中心性肥胖测量指标评估

一般体格检查包括身高、体重、WC和HC。根据这些主要测量，衍生并计算三个已验证的中心性肥胖评估指标：WHR、ABSI和圆锥指数（C-Index）。具体而言，C-Index是专门量化人体躯干圆锥形态特征以评估中心性肥胖程度（即腹部脂肪积累）的指标。计算方法参考既往研究。

公式如下：

WHR = WC(cm) / HC(cm)

ABSI = WC(cm) / [BMI(kg/m²)^2/3 × Height(m)^1/2]

C-Index = 0.109^-1 × WC(cm) × [Weight(kg) / Height(m)]^-1/2

根据世界卫生组织2008年指南，分层如下：WC：正常（女性≤80 cm或男性≤94 cm）、增高（女性80–88 cm或男性94–102 cm）和显著增高（女性>88 cm或男性>102 cm）。WHR：正常WHR（女性<0.85或男性<0.9）和显著增高WHR（女性≥0.85或男性≥0.90）。

2.3 生物衰老评估

KDMAge和PhenoAge是两种临床参数生物年龄算法，经过验证且广泛使用，可能代表生物衰老的不同方面。计算过程详见他处。KDMAge通过回归计算，考虑9项临床指标：收缩压（SBP）、总胆固醇、白蛋白、糖化血红蛋白（HbA1c）、肌酐、C反应蛋白（CRP）、碱性磷酸酶、血尿素氮浓度和1秒用力呼气量（FEV1）。PhenoAge基于十项变量计算：时序年龄、白蛋白、肌酐、葡萄糖、CRP、淋巴细胞百分比、平均细胞体积、红细胞分布宽度、碱性磷酸酶和白细胞计数。生物年龄加速通过将生物年龄对时序年龄进行线性回归后的残差计算，该残差代表个体生物年龄偏离其时序年龄预期生物年龄的程度，正值表示加速生物衰老，反之亦然。

2.4 肺癌评估

英国生物样本库中的癌症诊断数据来自国家癌症和死亡登记处。研究结局为事件性肺癌（ICD–10 C33–C34）。终点为首次肺癌诊断或肺癌死亡主要根本原因中的较早者。参与者从入组追踪至癌症诊断（非黑色素瘤皮肤癌除外）、死亡、退出队列或最后随访日期（英格兰和威尔士为2021年9月30日；苏格兰为2021年10月31日），以先发生者为准。

2.5 协变量

本研究协变量基于与肺癌的相关性并参考既往类似研究选择，包括人口统计学和健康相关变量：年龄（连续）、性别（男/女）、种族/民族（白人、混合、亚洲人、黑人、其他）、教育水平（大学/大学、中学、专业、以上均无）和Townsend剥夺指数（基于中位数）、吸烟状态（从不、以前、当前）、饮酒状态（从不、以前、当前）、高血压/高脂血症/糖尿病病史（是/否各）、COPD（如果医生自我报告或符合肺量测定标准：FEV1/FVC < 0.7且FEV1 < 80%预测值）。肺癌/糖尿病/高血压/高脂血症家族史（是/否各）。为排除生物年龄相关血液生化指标的稳健性，添加空腹时间作为协变量。

2.6 统计分析

基线特征使用连续变量的均数±标准差和分类变量的频数（比例）描述。酌情使用t检验、Wilcox秩和检验和卡方检验比较患肺癌与未患肺癌组间的基线特征。

通过Schoenfeld残差验证比例风险假设。Cox比例风险回归模型估计中心性肥胖与肺癌风险的HR和95% CI。多变量逻辑回归分析肥胖与KDMAge、PhenoAge的关联，报告比值比（OR）和95% CI。构建限制性立方样条回归模型以可视化中心性肥胖、KDMAge/PhenoAge与肺癌风险的暴露-反应曲线。

按性别（女、男）和吸烟状态（从不、以前、当前）进行分层分析。通过多变量调整Cox模型（模型2）检验中心性肥胖与分层因素对结局风险的修饰效应。两次敏感性分析确保结果稳健性。所有分析使用R 4.2.2进行。双侧P < 0.05视为显著。

3 结果

3.1 英国生物样本库研究参与者的基线特征

研究参与者的基线特征如表1所示。英国生物样本库的301,398名参与者中，中位随访11.72年期间识别出2,466例（0.82%）事件性肺癌。基线时，参与者平均年龄56.17 ± 8.10岁，约53%为女性，47%为男性。所有参与者的KDMAge和PhenoAge均值分别为52.81 ± 12.91岁和56.89 ± 9.60岁。

3.2 中心性肥胖与肺癌风险的关联

多变量调整后，检测到WC、WHR、ABSI和C-Index与事件性肺癌间存在显著正线性关联（P > 0.05，图1）。当女性WC ≥ 90.07 cm、男性≥ 84.40 cm；女性WHR ≥ 0.88、男性≥ 0.96；ABSI ≥ 0.077；C-Index ≥ 1.22时，出现正线性相关。在完全调整的模型2中，中心性肥胖相关指数与肺癌风险的正相关持续（表2）。ABSI最高四分位数组（HR = 1.73；95% CI: 1.54–1.94）和C-Index四分位数组（HR = 1.51；95% CI: 1.35–1.69）的参与者比较最低四分位数组具有更高肺癌风险。此外，WC和WHR与风险升高相关，WC的HR为1.10（95% CI: 1.02–1.19），WHR的HR为1.10（95% CI: 1.03–1.18）。

3.3 中心性肥胖与生物年龄关联的分析

研究显示中心性肥胖相关指数与KDMAge加速和PhenoAge加速增加呈非线性正相关（非线性P < 0.05，补充图S2）。与WC正常者相比，WC显著增高者在KDMAge加速（HR = 2.18；95% CI: 2.14–2.22）和PhenoAge加速（HR = 2.28；95% CI: 2.24–2.33；表3）上呈现统计学显著增加。类似地，与WHR正常者相比，WHR显著增高者在KDMAge加速（HR = 1.76；95% CI: 1.73–1.80）和PhenoAge加速（HR = 1.48；95% CI: 1.46–1.51）上呈显著上升趋势。与最低四分位数相比，C-Index和ABSI最高四分位数组参与者的KDMAge加速分别增加1.50岁和0.58岁。对于PhenoAge加速，C-Index和ABSI最高四分位数比较最低四分位数分别增加1.01岁和0.30岁。

3.4 加速生物衰老与肺癌风险的关联

加速生物衰老与肺癌风险关联的多变量回归分析结果如图2所示。结果表明在三个模型中，较高的KDMAge加速和PhenoAge加速均与肺癌风险正相关。在完全调整的模型2中，KDMAge加速最高四分位数组（HR = 1.27；95% CI: 1.07–1.50）和PhenoAge加速最高四分位数组（HR = 1.53；95% CI:1.32–1.76）的参与者比较最低四分位数组具有更高肺癌风险。此外，当KDMAge加速和PhenoAge加速从连续变量转换为分类变量（四分位数）进行敏感性分析时，仍发现剂量反应关系（补充图S3）。

3.5 加速生物衰老在中心性肥胖与肺癌风险关联中的中介作用

鉴于中心性肥胖促进生物衰老并增加肺癌风险，且生物衰老也增加肺癌风险，我们进一步探讨了它们对肺癌发病的联合或中介效应。尽管KDMAge加速或PhenoAge加速与中心性肥胖相关指数对肺癌风险无联合效应，但通常较高的中心性肥胖相关指数和生物年龄与较大肺癌风险相关（图3）。例如，与较低ABSI和较年轻KDMAge者相比，高ABSI和较老KDMAge个体的肺癌风险升高65.8%。然而，PhenoAge和KDMAge加速与中心性肥胖在肺癌风险方面未显示显著正相加交互作用（补充表S1）。鉴于加速生物衰老可能是中心性肥胖诱导肺癌发病机制的中间环节，我们进行了中介分析。结果表明PhenoAge和KDMAge加速部分中介了中心性肥胖与事件性肺癌风险的关系。具体而言，KDMAge或PhenoAge加速中介了WHR、ABSI、C-Index与风险的关联，中介比例从1.85%至32.67%（均P < 0.05，图4）。值得注意的是，未观察到WC对肺癌风险的中介效应（均P > 0.05）。

3.6 分层与敏感性分析

分层分析显示性别显著修饰中心性肥胖与事件性肺癌风险的关联，这些关联在女性中尤为显著（补充表S2）。此外，吸烟状态显著调节中心性肥胖与事件性肺癌风险的关系，该关联在既往或当前吸烟参与者中特别突出（补充表S3）。然而，全面检查后未发现对中心性肥胖与事件性肺癌风险关系的显著修饰效应，因此关联在各亚组间相对一致（补充表S2、S3）。

敏感性分析表明，当排除入组2年内诊断肺癌的参与者以最小化反向因果关系时，结果总体稳健。为测试模型稳定性，用吸烟包年替代传统吸烟状态（补充表S4、S5），结果与上述结果大致相似。

4 讨论

本研究利用英国生物样本库数据库开展大规模全国性前瞻性队列研究，旨在系统评估分析肥胖、生物衰老与肺癌风险间的详细关系。2006至2010年间，研究最终纳入总计301,398名参与者，其中159,405名女性，141,993名男性，2,466例诊断肺癌。本研究采用两种BA测量指标：KDMAge和PhenoAge。此外，分析了针对时序年龄调整的KDMAge加速和PhenoAge加速，以全面探讨肥胖、生物衰老与肺癌风险的关联。我们发现，与肥胖者相比，中心性肥胖者呈现显著更高的KDMAge、PhenoAge、KDMAge加速和PhenoAge加速水平，以及显著增加的肺癌风险。中介分析表明KDMAge和PhenoAge加速占总效应对中心性肥胖与肺癌关系影响的1.85%–32.67%，提示不可忽视的中介作用（P < 0.001）。

世界癌症研究基金（WCRF）与国际癌症研究机构（IARC）合作估计约20%的癌症病例可追溯至超重或肥胖。临床实践中，BMI和WC长期作为评估肥胖的关键指标。然而，BMI并非体脂分布或代谢状态的可靠预测指标，这一缺点 spur 进一步研究更有效的评估方法。在此背景下，Rodolfo Valdez和Krakauer分别提出C-Index和ABSI作为评估肥胖的新工具，这些创新指标与BMI和WC等传统测量形成鲜明对比。C-Index和ABSI具有独特优势：它们能全面评估肥胖者的总体脂肪量和瘦体质者的腹部脂肪含量，这一特性赋予它们发掘潜在中心性肥胖病例的显著潜力。鉴于上述优势，本研究中我们避免单独依赖BMI，而是采用更全面的方法，整合WHR、C-Index、ABSI和WC以精确评估中心性肥胖。结果清晰揭示中心性肥胖与肺癌风险的正相关，进一步验证了既往类似前瞻性队列研究的结论。这种关联的可能机制包括中心性肥胖引起的全身性慢性炎症。肥胖者血液中炎症标志物如CRP和白细胞计数水平升高。另一方面，病理生理学研究也证明了慢性炎症因子在肺癌发展和肥胖诱导动物模型中的潜在作用。此外，吸烟和环境暴露引发的氧化应激，与中心性肥胖导致的慢性炎症协同作用，促进肺癌细胞生长和增殖，进一步增加患肺癌风险。然而，尽管现有证据表明存在关联，中心性肥胖与肺癌发病机制间的关系仍需深入研究，其大部分潜在病理生理机制仍不清楚。

随着对肥胖健康影响的关注增加，越来越多研究表明肥胖可能是加速生物衰老的关键因素。此外，肥胖者的减肥干预已显示可延长端粒长度、减少DNA甲基化和改善功能年龄指标。通过多变量回归分析，本研究显示在完全调整的模型2中，中心性肥胖组的KDMAge、KDMAge加速、PhenoAge和PhenoAge加速值显著高于非中心性肥胖组（P < 0.001），且存在剂量反应关系（趋势P < 0.001）。这些结果与既往以端粒长度、KDM-Age和PhenoAge作为衰老标志物的美国成人研究一致，为肥胖促进衰老的假设提供有力支持。特别是，中心性肥胖不仅促进而且加速生物衰老。在各种潜在关联因素中，慢性低度炎症至关重要。肥胖者，尤其是中心性肥胖者，脂肪组织功能障碍（由免疫细胞浸润增加、脂肪因子分泌异常和氧化应激增强等因素引起）触发慢性低度炎症状态。在机体衰老过程中，细胞和分子变化也导致促炎细胞因子产生增加，引起类似慢性炎症状态。这种共享的炎症状态驱动胰岛素抵抗、代谢失调和免疫功能障碍等病理生理过程的发展，最终导致年龄相关疾病，包括2型糖尿病、心血管疾病、肌肉骨骼 disorders 和癌症。

衰老是包括肺癌在内的慢性疾病的最显著共同风险因素。大多数既往研究关注高时序年龄与肺癌发病率的关系。相反，本研究整合多种生物标志物作为生物衰老指标（反映个体整体生理状态）。结果显示较高的生物年龄和生物衰老加速与肺癌风险正相关（P < 0.001），且存在剂量反应关系（趋势P < 0.001），表明生物衰老的复合测量与肺癌风险显著相关。这一发现与文献一致，文献显示表观遗传修饰增加与肺癌风险增加相关。总之，这些发现可能表明生物衰老测量捕获的多种衰老过程（如表观遗传改变、炎症、代谢变化）可能在预测癌症发展中起作用。尽管我们的生物衰老算法包括FEV1（与肺癌强烈相关的肺功能生物标志物），但原始Levine PhenoAge算法（无FEV1）也显示与肺癌强烈关联，提示生物衰老测量与肺癌的关联并非完全源于肺功能下降。此外，该关联仅在曾吸烟者中显著，在从不吸烟者中不显著，表明它可能受吸烟状态混淆，因为吸烟可导致 both advanced biological aging and increased lung cancer risk。因此，生物衰老与肺癌间的潜在机制仍需进一步研究。

鉴于中心性肥胖促进生物衰老并增加肺癌风险，且生物衰老也增加肺癌风险，我们进一步探讨了它们对肺癌发病的联合或中介效应。尽管KDMAge加速或PhenoAge加速与中心性肥胖相关指数对肺癌风险无联合效应，但通常较高的中心性肥胖相关指数和生物年龄与较大肺癌风险相关。慢性炎症，特别是“炎性衰老”（低度、持续性年龄相关炎症），是包括肺癌在内的年龄相关疾病的共享核心机制。中心性肥胖以过量内脏 adipose tissue（VAT）为特征，通过加剧系统性炎症和破坏代谢稳态放大炎性衰老，从而创建促肿瘤微环境 favor 肺癌发展。这一联系依赖于三种衰老相关途径的协同失调：线粒体功能障碍、衰老相关分泌表型（SASP）和胰岛素/IGF-1信号传导。VAT分泌促炎脂肪因子（如IL-6、TNF-α）诱导胰岛素抵抗（肺癌风险因素）并损害线粒体功能。VAT驱动的脂肪细胞扩张触发线粒体应激和活性氧（ROS）过量产生：ROS损伤肺上皮细胞DNA（促进致癌突变）并激活NF-κB，进一步放大炎症和加速生物衰老。VAT扩张还导致局部缺氧和脂肪细胞凋亡，招募巨噬细胞形成促炎灶。这种炎症诱导VAT细胞和基质细胞衰老，释放SASP因子（如IL-8、MMP-9）。SASP维持炎性衰老并重塑肺微环境（通过血管生成和免疫抑制），促进肺癌进展。此外，肥胖诱导的胰岛素抵抗破坏胰岛素/IGF-1信号传导，从而过度激活PI3K/Akt/mTOR通路。该通路激活抑制自噬（加速衰老）并增强肺癌细胞营养代谢，最终促进其增殖和存活。 collectively，这些通路形成前馈循环：中心性肥胖驱动炎性衰老和生物衰老进展，而这两个过程又放大肺癌风险。这一模式与本研究的 key 发现紧密一致，即生物衰老在中心性肥胖与肺癌关联中起中介作用。鉴于这一既定的中介作用，这一途径下的特定年龄相关过程（如代谢失调，以及细胞功能下降如自噬受损或线粒体功能障碍）值得进一步研究。值得注意的是，未检测到生物衰老加速或表型年龄加速对WC与肺癌风险关联的中介效应。作为躯干大小的单维指标，WC无法捕捉体脂分布和身体形态特征——这与比率为基础的人体测量指标包括WHR、ABSI和C-Index不同。相比之下，这些比率衍生指标更紧密 align 与生物衰老基础的代谢功能障碍机制。此外，WC未能充分反映代谢异常，这是连接生物衰老与肺癌风险的核心环节；这一局限性可能解释为何WC在中介分析中未显示效应。与此推理一致，既往研究也强调WC无法充分表征脂肪分布或代谢状态，表明它可能不是评估肺癌研究中中心性肥胖的最佳指标。此外，KDMAge和PhenoAge在评估生物衰老的能力上不同。KDMAge将生物年龄建模为参考人群中特定时序年龄相关的平均生物状态，假设随时间线性增加。PhenoAge将生物年龄建模为参考人群中特定死亡风险水平相关的平均生物状态，假设随时间指数增加。全基因组关联研究显示与KDMAge相关的基因富集于脂质相关通路，而与PhenoAge相关的基因富集于免疫系统、细胞功能和碳水化合物稳态通路。而且，两种衰老尺度在联合、交互和中介分析中的一致结果表明，中心性肥胖引起的加速生物衰老可能通过干扰脂质代谢和免疫系统共同影响肺癌发展。干预中心性肥胖可能缓解系统性炎症、改善代谢健康并减缓生物衰老，为降低肺癌风险提供有效途径。

本研究作为大规模全国性前瞻性队列研究，展示显著优势：在计算生物年龄加速时精确调整年龄作为核心 confounder，通过 rigorous 亚组、敏感性和分层分析验证核心关联的稳定性，探讨中心性肥胖、生物年龄与肺癌风险的关系并研究加速生物衰老在此背景下的作用，为肺癌预防和治疗提供新线索并填补研究空白。然而，研究在因果结论和普适性上存在突出限制：固有观察数据问题包括模糊的时间性（中心性肥胖、生物年龄和肺癌间的测量间隔不清可能引起反向因果关系，如早期肺癌影响生物年龄）和持续残留混淆（未测量因素如代谢/衰老遗传易感性、吸烟细节和慢性炎症）； predominantly 白人英国队列严重限制普适性，因为种族间中心性肥胖差异（如亚洲人较低BMI对应内脏脂肪）和肺癌发病机制（ distinct 风险暴露/亚型）意味着结果无法延伸至其他种族群体；此外，存在方法学问题包括问卷和自我报告变量的信息偏倚、仅分析队列子集导致的样本选择偏倚、缺乏客观方法（如CT/MRI）导致的中心性肥胖评估不准确，以及亚组分析中样本量不足无法探讨种族异质性。为解决这些，未来研究应采用重复测量以澄清时间性，纳入更多客观混淆因素和先进分析方法以减少残留混淆，通过多族裔数据库或队列增强种族多样性，使用客观工具优化变量测量，并通过清晰子集标准或全队列分析避免选择偏倚。

5 结论

总之，本研究证明中心性肥胖可促进生物衰老并增加肺癌风险，并量化了加速生物衰老在此过程中的中介效应。