基于FDA不良事件报告系统探索药物诱导血栓性微血管病的30种高风险药物及其警戒信号分析

本研究基于FDA不良事件报告系统（FAERS）大数据，系统分析了2004–2024年间药物诱导血栓性微血管病（TMA）的报告，通过不成比例分析识别出30种高风险药物，其中抗肿瘤与免疫调节剂占比最高，多项未标注TMA风险的药物（如米卡芬净、膦甲酸等）呈现显著信号，为临床安全用药与药物警戒提供关键证据。

　　

1 引言

血栓性微血管病（Thrombotic Microangiopathy, TMA）是一种以微血管血栓形成、溶血性贫血和血小板减少为特征的临床病理综合征。其病因多样，可因ADAMTS13自身抗体（导致血栓性血小板减少性紫癜，TTP）、产志贺毒素大肠杆菌感染（引发溶血尿毒综合征，HUS）、补体调节通路基因突变（引发非典型HUS）以及药物诱导等引起。研究显示，药物诱导TMA约占全部TMA病例的10%–15%，且存在显著漏报现象。

与其他类型TMA不同，药物诱导TMA目前缺乏特异性治疗手段，主要依赖支持治疗和及时停用致病药物。因此，快速识别并停用相关药物成为关键。当前研究多基于病例报告和系统综述，缺乏大样本真实世界数据分析。FAERS作为全球最大的药物不良事件自发报告数据库，为开展药物警戒与上市后安全性研究提供了宝贵资源。

2 材料与方法

2.1 数据来源与处理

本研究提取FAERS数据库中2004年第一季度至2024年第四季度所有报告数据。通过清理重复报告（按FDA指南保留最新FDA_DT及较高PRIMARYID记录），并使用MedDRA（27.1版）术语集提取TMA相关不良事件报告，包括：血栓性微血管病（10043645）、肾局限性血栓性微血管病（10085346）、肺肿瘤血栓性微血管病（10079988）、血栓性血小板减少性紫癜（10043648）、溶血尿毒综合征（10018932）和非典型溶血尿毒综合征（10079840）。

2.2 数据分析

采用不成比例分析方法评估药物与TMA之间的关联强度，使用四种算法进行计算：报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）和经验贝叶斯几何均值（EBGM）。信号检测需同时满足四种算法的阳性标准。所有分析使用R 4.4.1完成。

3 结果

3.1 描述性分析

FAERS共收录22,375,298例不良事件报告，其中13,748例与TMA相关。性别分布显示女性患者居多（6232例，45.3%），男性5483例（39.9%），另有14.8%性别信息缺失。患者平均年龄47.5岁，平均体重65.4 kg。81.8%的报告来自医疗专业人员。报告数量最多的国家为美国（4631例）、日本（1831例）和法国（1592例）。2004年至2024年间，TMA报告数量呈整体上升趋势，并伴有波动。

3.2 不成比例分析

按报告频次排序，他克莫司（1714例）、吉西他滨（1237例）、环孢素（596例）、氯吡格雷（474例）、贝伐珠单抗（295例）等30种药物与TMA关联最为频繁。根据ROR信号强度排序，前30种药物中有17种药品说明书中已标注TMA风险，其余13种未标注，包括巴利昔单抗、塞替派、迪努妥昔单抗、丝裂霉素、膦甲酸、美法仑、伊沙妥昔单抗、阿托伐醌、普乐沙福、阿地白介素、米卡芬净、奥英妥珠单抗和酮洛芬。

按解剖治疗化学（ATC）分类分析显示，无论是报告数量还是信号强度，抗肿瘤药和免疫调节剂均占据主导地位。

4 讨论

TMA最早于1924年被提出，临床起病可急可缓，若不及时诊治可能引发高血压、肾衰竭等严重并发症，甚至危及生命。药物诱导TMA机制复杂，可能通过免疫介导或剂量相关毒性等途径触发。

本研究显示TMA报告数量逐年上升，可能与疾病认知度提高有关。女性患者报告数量显著高于男性，可能与TTP在女性中发病率较高有关。地域分析显示美国报告数量最多，提示可能存在报告偏倚。

他克莫司、吉西他滨、环孢素在报告频次中位列前三，与既往文献一致。甲氨蝶呤所致TMA虽未载入说明书，但其肾毒性和溶血潜力可能参与HUS发生机制。信号强度分析中，卡非佐米、白消安、氟达拉滨、西罗莫司等抗肿瘤/免疫抑制剂显示强信号，且多数已写入药品标签。

值得注意的是，氯吡格雷（血液系统药物）和奎宁（肌肉骨骼系统药物）也呈现较强TMA信号，与既往研究一致。

由于上市前临床试验样本量小、观察时间短，难以捕捉罕见或延迟性不良反应，因此FAERS数据对识别潜在风险药物具有重要意义。本研究特别关注了13种未在说明书中标注TMA风险的药物，其中9种为抗肿瘤与免疫调节剂。抗癌药物诱导TMA自1972年即有报道，发生率远高于普通人群中非典型HUS和TTP的发病率。临床实践中，肿瘤患者血液学异常常被归因于骨髓抑制，导致TMA诊断延迟，因此提高对抗肿瘤药物诱导TMA的认识至关重要。

米卡芬净作为棘白菌素类抗真菌药，其诱导TMA的机制可能与替卡格雷诱导ADAMTS13自身抗体相仿。尽管其说明书未明确列出TMA，但已提示可导致溶血和肾功能损害。膦甲酸为抗病毒药物，曾有移植后患儿用药诱发TMA的个案。酮洛芬和阿托伐醌的相关报道较少，此次信号检出得益于FAERS大样本数据的全面分析。

本研究存在若干局限：FAERS为自发报告系统，存在漏报、误报和信息不完整问题；所检出信号不能确立因果关系；确诊药物诱导TMA需严格排除感染、肿瘤、自身免疫病等其他病因，并需病理等证据支持，因此本研究结果需视为假设生成，有待流行病学研究和临床评估进一步验证。

5 结论

血栓性微血管病（TMA）作为严重药物不良反应，可能危及生命，但其风险特征尚未被充分认识。本研究基于FAERS数据全面评估了TMA相关药物，系统列出信号最强的30种药物，建议临床用药时加强药物警戒以降低TMA风险。