甲状腺激素敏感性受损与代谢功能障碍相关脂肪性肝病脂肪浸润程度的相关性研究

本研究深入探讨了甲状腺激素敏感性指标（FT3/FT4、TFQI、TSHI、TT4RI）与MASLD患者肝脏脂肪浸润程度（通过CAP值评估）的关联。通过大样本回顾性分析发现，随着CAP水平升高，甲状腺激素敏感性显著下降，且在男性和BMI<28 kg/m2人群中尤为明显。研究成果为MASLD的发病机制提供了新的内分泌视角，对临床干预策略具有重要启示。

　　

1 引言

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是2023年国际指南提出的新命名，取代了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的概念。MASLD指肝脏脂肪变性（影像学提示或病理活检显示>5%肝细胞脂肪变）伴一个以上心血管代谢危险因素，且排除酒精性脂肪肝。作为代谢综合征在肝脏的表现，MASLD发病率随肥胖和2型糖尿病流行而上升，不仅是肝硬化、肝细胞癌、肝移植和肝相关死亡的主因，还增加心源性疾病死亡率、卒中风险以及乳腺癌和结直肠癌等肿瘤风险。

甲状腺激素（THs）调节消化系统功能、机体产热和肝脏脂质代谢。生理状态下，下丘脑-垂体-甲状腺轴负反馈使促甲状腺激素（TSH）与游离甲状腺素（FT4）负相关。但临床观察到高TSH可能与高FT4共存，类似甲状腺激素抵抗现象。学者因此提出中心性甲状腺敏感性指标：甲状腺反馈分位数指数（TFQI）、促甲状腺激素指数（TSHI）和促甲状腺激素甲状腺素抵抗指数（TT4RI），这些指标与高尿酸血症、高同型半胱氨酸血症等多种代谢病相关。游离三碘甲状腺原氨酸与游离甲状腺素比值（FT3/FT4）评估T4向T3转化率，反映外周组织甲状腺激素敏感性，与高脂血症、糖尿病前期和MASLD风险密切相关。

由于THs在肝脏脂代谢中起关键作用，假设MASLD的脂质沉积可能导致细胞功能障碍、甲状腺激素受体异常表达和甲状腺激素敏感性受损。本研究回顾性分析体检人群数据，选择甲状腺功能正常且接受肝脏剪切波量化超声检查者，记录受控衰减参数（CAP）值并进行MASLD脂肪浸润分级，最终分析肝脏脂肪浸润程度与甲状腺激素敏感性指标的相关性。

2 研究对象与方法

2.1 研究对象

研究筛选2022年3月至2023年12月在中国科学技术大学第一附属医院体检中心接受肝脏剪切波量化超声检查的15,632人。采用完整病例分析法，排除缺失数据者后，根据排除标准最终纳入13,144人。排除标准包括：甲状腺疾病史；甲状腺功能异常（FT3、FT4、TSH超出正常范围，TSH筛查范围扩展至8 mIU/L）；过量饮酒史；慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝硬化等慢性肝病；严重肝肾功能不全；恶性肿瘤史；妊娠或哺乳期妇女。

2.2 伦理批准

研究经中国科学技术大学第一附属医院伦理委员会批准（2024-RE-202），遵循赫尔辛基宣言。因属回顾性研究，免签书面知情同意。

2.3 临床信息收集

收集性别、年龄、慢性病史等基本信息，测量身高、体重、血压。空腹采血检测血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（T-CHO）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆红素（TBIL）、白蛋白（ALB）、肌酐（SCr）、尿酸（SUA）及甲状腺功能指标（FT3、FT4、TSH）。所有生化指标采用化学发光法同一批次试剂检测。

肝脏剪切波量化超声操作要求受检者空腹，体位取仰卧或稍左侧卧，右臂上举外展以助肋间隙增宽。探头垂直皮肤表面（90°），适当加压，测量时患者平静屏气3-5秒。肝脏脂肪浸润分级：轻度MASLD：240 dB/m ≤ CAP < 265 dB/m；中度：265 dB/m ≤ CAP < 295 dB/m；重度：CAP ≥ 295 dB/m。计算体重指数（BMI）、FT3/FT4、TFQI、TT4RI和TSHI。

2.4 代谢疾病定义

高血压：病史或收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg。糖尿病：病史或FBG≥7.0 mmol/L或HbA1c≥6.5%。糖耐量异常：HbA1c≥6.1%。高甘油三酯血症：病史或治疗中或TG≥1.7 mmol/L。低HDL-C：HDL-C<1.0 mmol/L。

2.5 统计分析

使用GraphPad Prism 10.0.3、Empower(R)、R和SPSS 27.0软件。Shapiro-Wilk检验和Q-Q图评估数据正态性。正态分布变量以均数±标准差表示，偏态分布以中位数（四分位数间距）表示。单因素方差分析比较正常、轻度、中度和重度MASLD组间甲状腺激素敏感性差异。采用平滑函数和阈值饱和分析CAP与甲状腺激素敏感性的关系。趋势检验验证相关性趋势的统计学意义。检验水准α=0.05。

样本量计算使用G*Power 3.1.9.7。事后效能分析显示，基于观察效应量（Cohen’s f=0.036）和样本量（N=13,144），统计效能达98%（α=0.05），远超过最低样本量要求（1,082人），保证充分检验效能。

3 结果

3.1 基本特征

共纳入13,144人，男性8,197人（62.36%），女性4,947人（37.64%）。年龄18-80岁，平均43.95±12.73岁。BMI 18.5-46.2 kg/m²，平均24.94±3.33 kg/m²。慢性病患病率：高脂血症4,618人（35.04%），糖尿病1,493人（11.33%），高血压5,097人（38.68%）。

3.2 不同脂肪浸润程度分组的甲状腺激素敏感性比较

按CAP水平分四组：非MASLD（CAP<240 dB/m，N=5,514）、轻度（240≤CAP<265 dB/m，N=2,973）、中度（265≤CAP<295 dB/m，N=3,292）和重度（CAP≥295 dB/m，N=1,365）。随MASLD严重程度增加，FT3和FT4水平显著上升（p<0.001），TSH水平组间无显著差异。而FT3/FT4、TT4RI、TSHI和TFQI均随MASLD严重程度显著上升（p<0.001）。

3.3 CAP与甲状腺激素敏感性的平滑拟合曲线与阈值饱和分析

调整性别、年龄、BMI、高血压、糖尿病、高脂血症、FBG、HbA1c、血脂、肝酶、肾功能等混杂因素后，CAP在拐点（CAP=294 dB/m）前与FT3/FT4正相关（β=0.000, p=0.0029），拐点后负相关（β=-0.000, p=0.0002）。CAP与TT4RI、TSHI、TFQI无显著相关。

3.4 CAP与甲状腺激素敏感性的趋势检验

趋势检验显示，在CAP<294 dB/m组（N=11,665），随CAP四分位数增加，FT3/FT4逐渐上升的趋势无统计学意义（p=0.06506）。在CAP≥294 dB/m组（N=1,479），未调整混杂前FT3/FT4随CAP四分位数增加而下降的趋势也无统计学意义（p=0.21435）。鉴于CAP和THs显著受性别、年龄和BMI影响，进一步进行亚组分析。

3.5 性别亚组中CAP与甲状腺激素敏感性的关系

女性中CAP与各甲状腺敏感性指标无显著相关。男性中，CAP在拐点（CAP=305 dB/m）前与FT3/FT4无相关，拐点后负相关（β=-0.000, p<0.0001）；CAP在拐点（252 dB/m）前与TSHI无相关，拐点后正相关（β=0.001, p=0.0067）；CAP在拐点（252 dB/m）前与TFQI无相关，拐点后正相关（β=0.001, p=0.0022）；与TT4RI无相关。

3.6 性别亚组中CAP与甲状腺激素敏感性的趋势检验

男性CAP≥305 dB/m组（N=687）中，随CAP四分位数增加，FT3/FT4显著下降（β=-0.005, p=0.0004）。男性CAP≥252 dB/m组（N=4,823）中，随CAP四分位数增加，TSHI显著上升（β=0.019, p=0.0248），TFQI显著上升（β=0.015, p=0.01371）。

3.7 年龄亚组中CAP与甲状腺激素敏感性的关系

年龄<65岁组，调整混杂后，CAP在拐点（277 dB/m）前与FT3/FT4正相关（β=0.000, p=0.0011），拐点后负相关（β=-0.000, p=0.0003）；CAP在拐点（272 dB/m）前与TSHI无相关，拐点后正相关（β=0.001, p=0.0287）；CAP在拐点（270 dB/m）前与TFQI无相关，拐点后正相关（β=0.001, p=0.0035）；与TT4RI无相关。年龄≥65岁组，CAP在拐点（295 dB/m）前与FT3/FT4无相关，拐点后负相关（β=-0.001, p=0.0024）；CAP在拐点（294 dB/m）前与TFQI无相关，拐点后正相关（β=0.004, p=0.047）；与TSHI、TT4RI无相关。

3.8 年龄亚组中CAP与甲状腺激素敏感性的趋势检验

年龄<65岁组中，CAP<277 dB/m（N=9,193）时FT3/FT4上升趋势无统计学意义；CAP≥277 dB/m（N=3,121）时FT3/FT4下降趋势无统计学意义；CAP≥272 dB/m（N=3,569）时TSHI上升趋势无统计学意义；CAP≥270 dB/m（N=3,871）时TFQI上升趋势无统计学意义。年龄≥65岁组因样本量小未作分析。

3.9 BMI亚组中CAP与甲状腺激素敏感性的关系

BMI<28 kg/m²组，调整混杂后，CAP在拐点（277 dB/m）前与FT3/FT4正相关（β=0.000, p<0.0001），拐点后无相关；CAP在拐点（275 dB/m）前与TFQI无相关，拐点后正相关（β=0.001, p=0.0136）；与TSHI、TT4RI无相关。

3.10 BMI亚组中CAP与甲状腺激素敏感性的趋势检验

BMI<28 kg/m²且CAP<277 dB/m组（N=9,312），随CAP四分位数增加，FT3/FT4显著上升（β=0.002, p<0.00001）；CAP≥275 dB/m组（N=1,823），随CAP四分位数增加，TFQI显著上升（β=0.016, p=0.04805）。

4 讨论

生理状态下，甲状腺激素调节甘油三酯和胆固醇代谢，增强肝脂酶活性，促进脂滴内脂质动员。THs对肝脏脂质稳态的影响主要通过转录调控相关靶基因实现。THs刺激白色脂肪组织分解，产生循环游离脂肪酸（FFAs），成为肝脏脂质主要来源。FFAs通过脂肪酸转运蛋白、肝脏脂肪酸结合蛋白和脂肪酸转位酶进入肝细胞，但THs调控肝脏摄取FFAs的具体机制尚不明确。作为TH代谢和转运的核心场所，肝脏产生主要TH转运蛋白并调节循环THs，而THs通过调节脂代谢影响肝细胞代谢和胆红素生成，形成相互促进的协同关系。

大量证据表明TH/THR轴参与MASLD发生。TH合成与分泌异常与MASLD密切相关。甲亢患者MASLD发生率为11.97%，FT3水平与肝脏脂肪含量负相关。甲状腺功能正常人群中，TSH被认为是MASLD危险因素，与肥胖、动脉粥样硬化性血脂异常、代谢综合征（MetS）、转氨酶升高及胆固醇和甘油三酯水平变化相关。有研究报道FT3和FT4水平与MASLD无显著相关，但也有研究显示老年人群中正常范围内高FT3和低TSH可独立预测MASLD发生，结论存在显著差异。

甲减早期，肝脏脂肪变增加归因于THs降低。后来发现除THs降低对肝脏脂稳态的有害影响外，TSH本身升高可能通过刺激肝脏脂肪生成促进MASLD发展。TSH与肝细胞TSH受体结合，促进胆固醇合成限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）表达。外源性TSH可增加甲减大鼠肝脏HMGCR表达并促进胆固醇合成。啮齿类动物中，TSHR在肝细胞表达，受TSH刺激后通过SREBP1C诱导肝脏脂肪变。TSH通过SREBP2–HNF4α–CYP7A1信号通路抑制肝脏胆汁酸合成，也可通过增加AMPK介导的HMGCR磷酸化抑制HMGCR活性从而抑制胆固醇合成。这些发现支持TSH本身可调节肝脏脂质和胆固醇稳态的观点，但体内研究显示TSH独立于甲状腺激素的直接效应极难解释，因为TSH水平升高时血清甲状腺激素水平通常相应降低。

本研究显示随MASLD脂肪浸润程度增加，FT3、FT4和FT3/FT4水平上升，而TSH未相应降低。在BMI<28 kg/m²人群中，低CAP水平与FT3/FT4正相关，高CAP水平与TFQI正相关。男性中，高CAP水平与FT3/FT4负相关，与TSHI和TFQI正相关。可能机制包括：1. 高水平THs刺激肝脏1型脱碘酶（DIO1）活性增加，导致FT3/FT4升高，这在肝脏脂肪浸润早期尤其突出，可能是机体促进肝脏脂肪代谢的代偿反应；2. 中重度脂肪浸润导致肝细胞甲状腺激素受体表达减少，外周甲状腺激素敏感性降低；3. 超重人群脂肪组织中2型脱碘酶（DIO2）表达低于正常体重者，尤其内脏脂肪低于皮下脂肪。推测DIO2主要分布在下丘脑-垂体轴，该组织T3转化不足导致TSH不适当升高或抑制不足，造成中心性甲状腺激素敏感性降低。

研究提示MASLD的脂肪浸润可能影响TH代谢和TH受体表达，导致肝脏甲状腺激素抵抗，进一步影响脂质代谢及其对MASLD炎症调节的作用，这可能为通过调节TH代谢和TH受体改善MASLD的治疗策略提供理论基础，但需深入的基础实验验证。

5 局限性

首先，临床数据来自单中心体检分析，不能代表一般人群特征。其次，尽管分析中调整了许多混杂因素，仍可能存在未测量因素，如不完整的病史报告和不清的用药史，影响统计结果。第三，缺乏甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体等相关标志物数据，因此不能排除桥本甲状腺炎等甲状腺疾病的影响。

6 结论

MASLD患者甲状腺激素敏感性显著受损。非肥胖个体中，轻度肝脏脂肪浸润与较高的外周TH转化率和敏感性相关，而中重度脂肪浸润与较低的中心性TH敏感性相关。男性中，严重肝脏脂肪浸润与外周和中心性TH敏感性降低相关。可能机制是肝脏脂肪沉积导致TH受体异常表达，但具体机制需进一步研究。