综述：放射性核素在靶向癌症治疗中的作用概述：应用生物标志物进行患者选择及提高治疗效果的新进展

本综述系统阐述了靶向放射性核核素治疗（TRT）的最新进展，重点介绍了基于生物标志物（如PSMA、SSTR、FAP）的诊疗一体化策略（Theranostics），涵盖α/β核素（如177Lu、225Ac）的应用、预靶向技术、联合免疫治疗及放射增敏方案，为拓展TRT在实体瘤（如前列腺癌、神经内分泌肿瘤）中的应用提供前瞻性视角。

　　

引言

靶向放射性核素治疗（TRT）通过将放射性核素与特异性靶向癌细胞的分子（如抗体、肽段）结合，实现对肿瘤的精准打击。自20世纪40年代放射性碘治疗甲状腺癌以来，TRT已成为癌症治疗领域的重要分支。近年来，随着NETTER（神经内分泌肿瘤）和VISION（前列腺癌）临床试验的成功，TRT在前列腺癌和神经内分泌肿瘤治疗中展现出显著临床效益，推动该领域向更多癌种拓展。

常用医用放射性核素

TRT使用的核素包括用于单光子发射计算机断层成像（SPECT）的γ发射体（如^99mTc）和用于正电子发射断层成像（PET）的β⁺发射体（如¹⁸F、⁶⁸Ga）。治疗性核素主要为β发射体（如¹⁷⁷Lu、⁹⁰Y）和α发射体（如²²⁵Ac、²¹³Bi）。高线性能量转移（LET）的α粒子能在局部产生高密度DNA损伤，而长射程的β粒子可改善肿瘤内剂量分布异质性。

放射性核素的生产

医用核素主要通过反应堆（如¹⁷⁷Lu）和回旋加速器生产。²²⁵Ac作为新兴的α治疗核素，其供应受限，目前正通过中子辐照²²⁶Ra和加速器路线等多种途径突破产能瓶颈。 terbium（Tb）系列核素虽具潜力，但生产工艺仍面临挑战。

诊疗一体化系统：同一构架下的成像与治疗

诊疗一体化采用相同靶向分子搭载不同核素，实现诊断与治疗的双重功能。例如，⁶⁸Ga标记的PSMA-11用于PET成像，而¹⁷⁷Lu标记的PSMA-617用于治疗。新型螯合剂（如DOTA、HOPO）可适配多种金属核素（如¹⁷⁷Lu、²²⁵Ac、⁴⁴Sc），支持多模态诊疗策略。针对²²³Ra成像效果差的问题，开发了¹³¹Ba/^135mBa作为其诊断配对核素。

临床前/早期临床TRT药物研发

前列腺癌治疗中，除PSMA靶向外，其他靶点如HK2、DLL-3、PSCA等正在探索中。研究显示，¹³¹I标记抗体相比¹⁷⁷Lu标记物在肾脏滞留更低，安全性更优。通过引入白蛋白结合结构域可延长循环时间，增强肿瘤摄取（如²²⁵Ac-SibuDAB）。剂量学模型提示¹⁷⁷Lu和²¹¹At最适合前列腺癌治疗。

靶向肿瘤微环境的泛癌种策略：FAP

成纤维细胞活化蛋白（FAP）在癌症相关成纤维细胞（CAF）中高表达，是泛癌种治疗的理想靶点。⁶⁸Ga标记的FAPI（如FAPI-46）已用于多种癌症的诊断与分期。治疗方面，¹⁷⁷Lu/⁹⁰Y标记的FAPI在肉瘤、胰腺癌中显示出疾病控制能力。通过二聚化、共价结合（如FAP-2286）或抗体偶联（如sibrotuzumab）策略可显著延长肿瘤滞留时间，提升疗效。

已获批的TRT药物

目前获批的TRT药物主要针对B细胞淋巴瘤（抗CD20抗体，如⁹⁰Y-ibritumomab）、神经内分泌肿瘤（¹⁷⁷Lu-DOTATATE/Lutathera^?）和前列腺癌（¹⁷⁷Lu-PSMA-617）。尽管疗效显著，但部分患者仍出现耐药或唾液腺毒性（如α核素治疗后的口干症）。针对这些挑战，新型药物如²²⁵Ac-J591正在开发中以降低副作用。

提高TRT疗效的策略

高LET α发射体的应用

²²³RaCl₂（Xofigo^?）是首个获批的α治疗药物，用于前列腺癌骨转移。长效α核素如²²⁵Ac和²²⁷Th在耐药患者中显示优势，但 daughter核素释放可能带来毒性。纳米封装技术（如PLGA、SiO₂@TiO₂）可部分缓解该问题。短半衰期α核素（如²¹¹At、²¹³Bi）亦在探索中。

预靶向技术

为降低抗体类药物的血液滞留毒性，预靶向技术采用多步法：先注射抗体-亲和体（如avidin-TCO），待肿瘤靶向后注入放射性小分子（如biotin-¹⁷⁷Lu）。基于点击化学（如Tz/TCO）的系统已成功应用于⁶⁷Cu/⁶⁴Cu的诊疗一体化研究。

TRT与免疫激活及放射增敏的联合

TRT可诱导免疫原性细胞死亡，增强CD8⁺ T细胞浸润。联合免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）或CAR-T细胞可协同增效。放射增敏剂如PARP抑制剂（olaparib）、ATM/DNA-PKcs抑制剂（XRD-0394）及抗代谢药（5FU）与TRT联用正在临床试验中。热疗（如金纳米粒光热效应）和光动力疗法（CLET）也为提升疗效提供新思路。

讨论

TRT已成为癌症治疗的重要支柱，但其应用仍面临挑战：核素供应不足、患者选择缺乏可靠生物标志物、肿瘤内剂量异质性等。未来需通过开发新型核素生产途径、优化诊疗一体化配对、探索联合治疗策略（如免疫+TRT、放射增敏+TRT）以扩大受益人群。分子分型与基因签名可能成为预测TRT应答的关键工具。