全球人群CYP2C9与VKORC1基因多态性风险表型分布及其临床意义：基于千人基因组计划数据分析

本综述系统分析全球人群CYP2C9 * 2、*3与VKORC1 c.-1639G>A（rs9923231）基因多态性分布，揭示约17.8%人群因CYP2C9变异成为中间/弱代谢者（IM/PM），33.1%人群因联合变异对华法林等药物呈现敏感反应（SR/HSR）。研究强调欧洲与南亚人群CYP2C9风险表型高发，东亚人群联合基因风险突出，为11种临床药物（如华法林、苯妥英）的精准用药（PGx）提供人群遗传学依据，推动个体化治疗（CPIC指南）实践。

　　

背景

药物安全性或疗效常受CYP2C9与VKORC1基因多态性影响。携带CYP2C9 * 2（rs1799853）、CYP2C9 * 3（rs1057910）或VKORC1 c.-1639G>A（rs9923231）变异者可能面临更高药物毒性风险，如出血事件。CYP2C9是肝脏主要药物代谢酶之一，负责20%的CYP蛋白表达，代谢华法林、苯妥英、NSAIDs等多种常用药物。VKORC1则编码维生素K环氧化物还原酶，影响华法林抗凝活性。二者基因变异存在显著人群差异，但全球规模的风险表型分布及其与临床药物的关联尚未系统评估。

方法

研究从千人基因组计划第三阶段获取26个人群、2504名参与者的基因数据，涵盖非洲（AFR）、美洲（AMR）、欧洲（EUR）、南亚（SAS）和东亚（EAS）五大地理群体。通过COUNTIFS函数统计基因型频率，依据CPIC指南将基因型转化为表型：CYP2C9 * 1/1为正常代谢者（NM），1/2、1/3、2/2为中间代谢者（IM），2/3、3/*3为弱代谢者（PM）。联合VKORC1 c.-1639G>A时，根据FDA华法林标签定义正常应答者（NR）、敏感应答者（SR）和高敏感应答者（HSR）。风险表型指IM/PM（CYP2C9单独）或SR/HSR（联合基因）。统计采用描述性分析与卡方检验（p<0.05）。药物关联数据源自PharmGKB、FDA、EMA和CPIC指南。

结果

等位基因频率显示，CYP2C9 * 2全球频率为4.8%，最高在欧洲（12.4%），最低在东亚（0.1%）；CYP2C9 * 3全球频率4.9%，南亚最高（10.9%），非洲最低（0.2%）；VKORC1 c.-1639G>A全球频率35.6%，东亚最高（88.5%），非洲最低（5.4%）。

表型分布方面，CYP2C9 NM全球占82.2%，IM占16.8%，PM占1.0%。地理分析显示，欧洲IM+PM风险表型最高（35%），其次为南亚（26.8%）、美洲（25.9%），东亚（6.7%）和非洲（2.1%）较低。联合基因分析中，NR全球占66.9%，SR+HSR风险表型占33.1%。东亚风险表型最显著（79.6%），欧洲（38.6%）、美洲（30%）、南亚（25.2%）次之，非洲仅1.2%。人群差异具有统计显著性（p<1.94×10^?175）。

药物关联上，PharmGKB标注29种药物受CYP2C9变异影响，其中11种证据等级为1A（如华法林、塞来昔布、氟伐他汀）。VKORC1 c.-1639G>A关联3种药物（华法林、苯丙香豆素等），均属1A证据。FDA等机构对23种药物标注PGx信息，CPIC已为11种药物（如华法林、苯妥英）制定基于CYP2C9/VKORC1基因型的剂量指南，强调对IM/PM表型者调整剂量或换用替代药物。

讨论

本研究首次在全球尺度上量化CYP2C9与VKORC1基因风险表型分布，揭示约1/5人群因CYP2C9变异、1/3人群因联合变异面临药物安全风险。欧洲与南亚人群CYP2C9风险高，东亚人群联合基因风险突出，为精准用药提供人群遗传基础。结果与既往地区性研究一致，但缺乏中东、大洋洲数据可能影响全球估计。表型预测需考虑表型转换（如CYP2C9抑制剂合用导致NM转为IM）。PharmGKB与CPIC已推动部分药物PGx应用，但多基因相互作用（如SLCO1B1、CYP4F2）提示需开发多基因评分（PGxRS）以优化预测。

结论

CYP2C9与VKORC1基因多态性导致全球显著比例人群成为药物风险表型，影响至少11种临床重要药物的安全性与有效性。基于人群差异的PGx策略有助于实现个体化治疗，未来需开展大规模纵向研究验证临床获益。