左西孟旦对比多巴酚丁胺治疗脓毒症心肌病：一项评估心功能与安全性的随机临床试验

本研究比较了左西孟旦与多巴酚丁胺在脓毒症心肌病患者中的疗效与安全性。结果显示，左西孟旦在改善左心室射血分数（LVEF）、降低心肌肌钙蛋白I（cTnI）、B型利钠肽（BNP）、乳酸水平及去甲肾上腺素用量方面优于多巴酚丁胺，且不增加不良反应，为脓毒症心肌病的正性肌力药物选择提供了新证据。

　　

引言

脓毒症是一种由宿主对感染反应失调引起的危及生命的多器官功能障碍。脓毒症心肌病则指脓毒症患者中发生的与心肌缺血无关的急性心功能不全，其在脓毒症患者中的患病率高达70%，死亡率可达70%–90%。目前，临床治疗脓毒症心肌病的主要目标是改善心功能，其中最常用的正性肌力药物是多巴酚丁胺。多巴酚丁胺通过直接激活心脏β₁受体增强心肌收缩力，提高心输出量，降低外周血管阻力和心室充盈压，并促进房室结传导。然而，它也可能增加心率和心肌耗氧量，对患者预后产生潜在负面影响。目前，对于脓毒症心肌病正性肌力药物的选择尚无共识。

左西孟旦作为一种新型正性肌力药物，以钙离子依赖的方式与心肌肌钙蛋白C结合，增强收缩蛋白对钙离子的敏感性，从而产生正性肌力作用。此外，它还能通过开放血管平滑肌中的三磷酸腺苷敏感性钾通道，诱导冠状动脉阻力血管舒张和全身静脉容量血管扩张。理论上，左西孟旦具有在不升高细胞内钙离子浓度、不加速心室率和不增加心肌耗氧量的情况下维持全身和肺循环的优势。然而，其临床应用的潜在益处或局限性尚未明确。既往研究结果存在争议：一些报道显示左西孟旦未能改善脓毒症休克患者的发病率和死亡率，甚至可能导致室上性心动过速和机械通气撤离困难；而另一些研究则表明，左西孟旦在改善心功能、降低肺血管外液和乳酸水平方面优于多巴酚丁胺。

材料与方法

本研究是一项随机临床试验，于2022年12月至2024年3月期间在杭州师范大学附属医院重症医学科进行。研究方案经大学伦理委员会批准，并在中国临床试验注册中心注册。所有参与者均签署知情同意书。

纳入标准包括：根据Sepsis-3.0标准诊断为脓毒症或脓毒症休克；左心室射血分数（LVEF）<45%或较基线下降>10%；心肌肌钙蛋白I（cTnI）>0.06 ng/ml且B型利钠肽（BNP）>100 pg/ml；年龄≥18岁。排除标准涵盖：确诊急性冠状动脉综合征；慢性心衰病史；心脏手术或起搏器植入史；恶性心律失常；肥厚性或限制性心肌病、严重瓣膜狭窄或反流；严重肝肾功能不全；试验前一周内使用正性肌力药物。此外，试验开始后接受心肺复苏、电除颤、体外膜肺氧合或主动脉内球囊反搏的患者也被排除。

参与者被随机分至左西孟旦组或多巴酚丁胺组。所有患者均接受标准脓毒症治疗，包括抗生素、液体复苏和支持治疗，并通过脉搏指数连续心输出量（PiCCO）进行监测。左西孟旦组以0.1 μg/kg/min起始，滴定至0.05–0.2 μg/kg/min范围，以维持平均动脉压（MAP）高于65 mmHg，治疗持续24小时。多巴酚丁胺组以5 μg/kg/min起始，在2.5–20 μg/kg/min范围内滴定，同样维持MAP above 65 mmHg，治疗持续72小时。

若出现与研究药物相关的不良反应，则实施对症处理，包括维持充足容量状态、调整血管活性及镇静镇痛药物剂量、补充电解质、纠正酸碱失衡和优化呼吸参数。若症状持续2小时以上，则适当减少左西孟旦或多巴酚丁胺剂量，继续观察两小时。若症状缓解，则将药物剂量调整回原水平；若仍未缓解，则停用研究药物并终止该患者的试验，进一步提供对症治疗以确保患者安全。

若怀疑患者在入ICU前液体输注过量，则限制液体摄入。符合以下两项及以上特征的患者接受静脉利尿剂治疗：临床心率增快、气短、水肿或粉红色泡沫痰症状；胸部影像显示肺门蝶形影、胸腔积液；被动抬腿试验阴性；BNP显著升高；超声显示右心或下腔静脉扩张。若患者每日尿量在80 mg呋塞米使用后仍<800 ml，且血清肌酐显著升高，则启动连续肾脏替代治疗，该患者被排除出试验。

收集的基线信息包括性别、年龄、身高、体重、感染主要部位、序贯器官衰竭评估（SOFA）评分和急性生理与慢性健康评价（APACHE）II评分。临床和实验室参数包括心率（HR）、平均动脉压（MAP）、去甲肾上腺素用量（NED）、乳酸、左心室射血分数（LVEF）、cTnI、BNP、心脏指数（CI）、中心静脉压（CVP）、全心舒张末期容积指数（GEDVI）、血管外肺水指数（EVLWI）、全身血管阻力指数（SVRI）、白细胞（WBC）计数、C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT），这些参数在基线及治疗开始后24、48和72小时测量。此外，还记录ICU住院时间、机械通气持续时间、28天死亡率、治疗后72小时SOFA评分和APACHE II评分，以及治疗期间的不良反应。

结果

共筛查225例脓毒症或脓毒症休克患者，最终50例患者纳入分析，左西孟旦组和多巴酚丁胺组各25例。患者平均年龄76.4（±12.3）岁，其中28例（56%）为男性。基线临床特征和心脏功能测量、血压、实验室检查结果及PiCCO检测在两组间无显著差异。

治疗后，两组患者的LVEF、cTnI、BNP、CI、乳酸和去甲肾上腺素输注率均较前改善（所有P<0.05），且左西孟旦组改善程度显著大于多巴酚丁胺组（P<0.05）。左西孟旦组的CI也高于多巴酚丁胺组（P<0.05）。两组在其他PiCCO变量、实验室检查、临床结局或不良反应方面无统计学显著差异。

具体而言，左西孟旦组治疗后LVEF水平显著高于多巴酚丁胺组，而cTnI、BNP、乳酸和NED水平显著更低。两组MAP无显著差异。在PiCCO测量中，左西孟旦组CI较高，而GEDVI、EVLWI、SVRI、HR和CVP无组间差异。实验室炎症参数如WBC、CRP和PCT在治疗后也无显著组间差异。

临床结局方面，ICU住院天数、机械通气持续时间、28天死亡率、治疗后72小时SOFA评分和APACHE II评分，以及不良反应发生率在两组间均无显著差异。

讨论

脓毒症心肌病是严重脓毒症和脓毒症休克的常见并发症，是一种可逆的心肌功能障碍。其发病机制尚未完全明确，可能与细菌毒素和多种细胞因子导致的心肌损伤有关。本研究显示，左西孟旦治疗在改善心功能、血流动力学稳定性和组织灌注方面优于多巴酚丁胺，且不增加不良反应发生率，为该患者群体提供了一个潜在治疗选择。

目前脓毒症心肌病尚无公认诊断标准，但多数学者认可其具备急性可逆性心肌功能障碍、左心室扩张、双心室收缩和/或舒张功能不全、对液体复苏和儿茶酚胺反应差以及排除冠状动脉狭窄所致急性心肌缺血等特征。

脓毒症心肌病的主要治疗目标是改善心功能。对于已完成初始液体复苏但仍存在MAP低于65 mmHg且需要大剂量血管加压药的患者，正性肌力药物用于增强心肌收缩力、增加心输出量和改善组织灌注。多巴酚丁胺是目前推荐用于脓毒症休克合并心功能不全的一线正性肌力药物，但多项研究未证明其可改善微循环功能或长期预后。

本研究表明，在标准治疗基础上加用左西孟旦较之多巴酚丁胺能更好地改善心功能并减轻心肌损伤，与既往一些研究和meta分析结果一致。左西孟旦的益处可能与其多种机制有关：脓毒症/脓毒症休克时β肾上腺素能反应性降低，儿茶酚胺类药物增加心律失常和心肌耗氧风险；左西孟旦通过改变肌钙蛋白C构象增强心肌细胞对钙离子的敏感性，在不增加细胞内钙负荷的情况下增强心肌收缩力，治疗剂量下不引发严重室性心律失常；左西孟旦还能通过改善舒张流速比、缩短舒张期和改进舒张填充来改善心脏舒张功能，而多巴酚丁胺主要改善收缩功能，对舒张功能改善不明显；此外，左西孟旦具有抗氧化活性，可抑制中性粒细胞释放氧自由基，减轻氧自由基对线粒体的损伤，从而减少心肌损伤，同时抑制多种细胞因子的释放并最小化其对心肌的抑制作用。

本研究还发现，治疗后两组血流动力学测量均有不同程度改善，左西孟旦在最初24小时内更快降低乳酸水平并减少去甲肾上腺素用量，与既往研究结果相似。左西孟旦在清除乳酸、改善舌下微循环、减少血管外肺水和改善组织灌注方面表现更优。

尽管动物实验显示左西孟旦具有抗炎活性并可预防脓毒症诱导的多器官功能障碍，但本研究未发现两组治疗前后实验室炎症测量值存在显著差异。这可能是因为脓毒症期间细胞因子水平受患者基础疾病、感染来源和严重程度以及抗生素或激素治疗等多种因素影响，同时多巴酚丁胺治疗也可能改变细胞因子水平，导致组间差异不显著。

关于左西孟旦是否降低脓毒症患者死亡率和改善预后，一直存在争议。本研究未发现两组在疾病严重程度（治疗后72小时SOFA评分、APACHE II评分）或短期预后（机械通气时间、ICU住院时间、28天死亡率）方面存在显著差异，表明左西孟旦并未较之多巴酚丁胺减少疾病严重程度或改善短期预后。此外，两组不良反应发生率无显著差异，说明左西孟旦用于脓毒症心肌病患者治疗是安全的。

本研究存在若干局限性：单中心、小样本量、未评估心脏舒张功能、药物使用时间短。因此，需要大规模、前瞻性、多中心随机对照试验进一步评估左西孟旦在脓毒症心肌病患者中的临床疗效。

结论

在标准治疗基础上加用左西孟旦相较于多巴酚丁胺，能更显著地改善脓毒症心肌病患者的心功能、心肌保护、血流动力学稳定性和组织灌注，且未增加显著药物相关不良反应。需进一步研究以确认这些发现，并探讨左西孟旦对该患者群体临床结局的潜在长期影响。