ERK1/2抑制剂Ulixertinib联合二代FLT3抑制剂协同克服FLT3-ITD阳性AML耐药性的机制研究

本研究针对FLT3-ITD突变急性髓系白血病患者对FLT3抑制剂耐药及易复发的临床难题，通过多组学分析发现RAS/MAPK通路异常激活是耐药关键机制，并首次证实ERK1/2抑制剂Ulixertinib与Gilteritinib/Quizartinib联用可产生显著协同效应，为AML靶向治疗提供新策略。

　　

在FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）突变的急性髓系白血病（AML）细胞中，研究发现第二代FLT3抑制剂Gilteritinib和Quizartinib会意外激活RAS/MAPK信号通路。尽管ERK1/2抑制剂Ulixertinib单药治疗无法抑制细胞活力，但其与FLT3抑制剂联用时表现出强烈协同效应——显著抑制MV4-11和MOLM-13细胞的增殖、促进凋亡并调控细胞周期。通过转录组测序技术进一步揭示，这种协同作用可能源于对PKD1、NR2E3、KDF1和PRSS8等关键基因的表达调控，以及对离子通道活性的修饰作用。该研究不仅明确了RAS/MAPK通路异常激活是限制FLT3抑制剂疗效的关键因素，更为AML联合靶向治疗提供了创新性实验依据。