综述：植物源性细胞焦亡诱导剂作为耐药癌症治疗策略

本综述系统探讨了植物源性化合物通过诱导细胞焦亡（pyroptosis）克服肿瘤耐药性的新兴策略。文章重点解析了槲皮素、姜黄素、葫芦素B等植物代谢物通过激活NLRP3炎症小体、切割GSDMD/GSDME蛋白、产生活性氧（ROS）等机制触发焦亡，并详述其与化疗/免疫疗法的协同效应及纳米递送系统应用前景，为开发耐药肿瘤治疗方案提供新视角。

　　

背景

癌症治疗中的耐药性已成为现代肿瘤学面临的核心挑战，其主要原因在于肿瘤细胞通过遗传和表观遗传修饰逃逸凋亡（apoptosis）。传统化疗药物如顺铂和紫杉醇主要通过诱导凋亡发挥作用，但耐药性的产生促使科学界探索替代性细胞死亡途径。细胞焦亡（pyroptosis）作为一种炎症性程序性细胞死亡方式，因其能通过释放IL-1β和IL-18等促炎细胞因子激活抗肿瘤免疫而受到瞩目。这种由Gasdermin蛋白家族介导的细胞死亡方式具有膜孔形成、细胞肿胀和内容物释放等特征性形态变化，与凋亡的非炎症特性形成鲜明对比。

细胞焦亡：机制与耐药性关联

细胞焦亡的分子机制主要涉及三条通路：经典通路通过NLRP3炎症小体激活caspase-1，进而切割GSDMD形成膜孔；非经典通路由caspase-4/5/11直接激活并切割GSDMD；caspase非依赖通路则由细胞毒性T细胞和NK细胞释放的颗粒酶（granzyme）直接切割GSDMB或GSDME介导。研究表明，焦亡诱导能有效逆转化疗耐药，例如通过提高GSDME表达可增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，使其成为预测化疗反应的潜在生物标志物。STAT3β通过ROS和GSDME激活增强食管鳞癌对顺铂敏感性的研究，以及GW4064与奥沙利铂协同诱导BAX/caspase-3/GSDME介导的焦亡等发现，进一步证实了该途径在克服耐药性方面的价值。

植物源性化合物作为焦亡诱导剂

植物次生代谢产物根据生物合成途径可分为酚类、萜类、含氮生物碱和含硫化合物四大类，这些具有生物活性的分子通过调节焦亡相关蛋白发挥抗癌作用。如表1所示，多种植物化合物通过不同机制诱导焦亡：

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  葫芦素B（黄瓜科植物来源）通过TLR4/NLRP3/GSDMD轴诱导非小细胞肺癌焦亡

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  杨梅素（Myrica nagi来源）通过CASP12/CASP3/GSDME和内质网应激双重途径发挥作用

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  姜黄素（姜黄来源）在肝癌中通过ROS生成和GSDME切割诱导焦亡，在非小细胞肺癌中通过抑制Smurf2稳定NLRP3

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  山奈酚（茶树来源）和galagin（高良姜来源）通过ASC/IL-1β/GSDME激活诱导胶质母细胞瘤焦亡

这些化合物对Gasdermin家族蛋白（特别是GSDMD和GSDME）的调控成为其诱导焦亡的核心机制。

植物化合物的双重调节作用

值得注意的是，许多植物化合物在焦亡调节中表现出双重特性：在癌细胞中诱导焦亡，而在非癌细胞或炎症模型中抑制焦亡。姜黄素在肝癌细胞中通过ROS积累促进焦亡，却在DSS诱导的结肠炎模型中抑制NLRP3炎症小体激活和caspase-1切割，减轻炎症损伤。槲皮素在胃癌细胞中激活GSDMD/GSDME促焦亡，却通过KEAP1/NRF2通路抑制巨噬细胞焦亡。这种双重性源于化合物的化学特异性和细胞微环境的差异，如槲皮素的儿茶酚B环结构既可能通过金属离子螯合产生ROS，也能通过羟基基团清除自由基。理解这种背景依赖性效应对于精准医疗应用至关重要。

协同治疗策略

为提高植物源性焦亡诱导剂的疗效，研究者开发了多种协同策略（表2）：

1. 1.

   化疗联合：桦木酸与顺铂协同治疗食管癌；薯蓣宾-B增强耐药胃癌细胞对顺铂敏感性；麦冬皂苷B逆转肺癌顺铂耐药

2. 2.

   免疫增强：土木香内酯诱导甲状腺未分化癌免疫原性细胞死亡；灵芝提取物增加NK和CD8⁺T细胞浸润；小檗碱增强T细胞抗肿瘤免疫

3. 3.

   纳米递送：芦荟大黄素纳米载体突破血脑屏障靶向胶质瘤；芹菜素与FdUMP共递送脂质纳米粒诱导多模式细胞死亡；胡椒碱金属有机框架纳米粒联合化学动力学/光热疗法

这些策略通过提高靶向性、减少副作用和激活免疫应答，显著增强了植物化合物的治疗潜力。

局限性与未来展望

尽管前景广阔，植物源性焦亡诱导剂仍面临若干挑战：药代动力学特性不佳（低溶解性、快速代谢）、临床前研究过度依赖体外模型、肿瘤微环境复杂性认知不足，以及植物提取物批次间差异导致的标准化难题。未来研究需聚焦于：开发新型纳米递送系统提高生物利用度；建立更可靠的体内模型验证疗效与安全性；深入解析化合物结构与活性关系（SAR）；推进标准化生产工艺确保药物一致性。

结论

植物源性化合物通过多机制诱导焦亡为克服肿瘤耐药提供了新思路。其与常规疗法和先进递送系统的协同应用展现出显著的治疗增强效应。然而，要实现临床转化仍需解决生物利用度、靶向特异性和安全性等关键问题。未来需要通过精心设计的临床试验验证这些天然产物在人体内的真实疗效，最终推动焦亡诱导疗法从实验室走向临床应用。